自然界中存在著多種生殖方式，除了有性生殖，還有些動植物能夠進行孤雌生殖、孤雄生殖。但是對于高等的哺乳動物來說，只能進行有性生殖，每一個哺乳動物生命都始于卵子與精子融合形成的受精卵，其中包含兩套基因組，一套來自母親，一套來自父親。然而，有些基因只有來自父親的等位基因表達，有些則只有來自母親的等位基因表達，也就是所謂的基因組印記，這種基因組印記是通過表觀遺傳學的甲基化實現(xiàn)的，基因組印記的存在，阻礙了孤雌生殖或孤雄生殖的實現(xiàn)。
近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心魏延昌等人在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Fertile androgenetic mice generated by targeted epigenetic editing of imprinting control regions 的研究論文。
該研究利用兩只雄性小鼠的精子，首次成功繁育出健康且具有生育能力的后代。
在這項新研究中，研究團隊報告了由兩個精子細胞的遺傳物質培育出的成年哺乳動物后代。研究團隊將這些小鼠稱之為孤雄生殖小鼠，是通過基于 CRISPR 的表觀基因組工程對 7 個印記控制區(qū)域（ICR）進行靶向 DNA 甲基化編輯而產(chǎn)生的。
研究團隊通過注射帶有與一個等位基因的 PAM 序列匹配但與另一個不匹配的向導 RNA（gRNA），實現(xiàn)了對一對等位基因中的一個進行特異性表觀遺傳編輯。利用這種機遇 CRISPR 的表觀基因組工程，他們對 7 個印記控制區(qū)域（ICR）進行靶向 DNA 甲基化編輯，然后，將編輯過的精子注入去核的卵母細胞中，再使用另一只雄性小鼠的精子進行受精，再將所生成的囊胚移植到一只雌性小鼠體內進行孕育。
通過這種方式產(chǎn)生的孤雄生殖小鼠能夠成功發(fā)育至成年，這表明通過靶向少數(shù)特定的印記控制區(qū)域進行靶向表觀遺傳重編程，哺乳動物的孤雄生殖是可以實現(xiàn)的。
這項研究有著多種潛在應用，首先，一些罕見的先天性疾病，例如天使綜合征（Angelman syndrome）和普拉德-威利綜合征（Prader-Willi syndrome），這兩種疾病都是由于從父母一方遺傳了 15 號染色體（或其特定部分）的兩個拷貝而引發(fā)的。而了解如何改變印記現(xiàn)象可能會為這些患者帶來新的治療手段。
其次，這項研究預示著，未來同性伴侶也可能擁有與雙方都有血緣關系的孩子，而無需借助捐贈者。當然，這種情況在短期內還不太可能發(fā)生，因為在這項小鼠實驗中成功率很低，原因是同時修改七個 ICR 區(qū)域存在很大難度，在生成的 259 個囊胚中，僅獲得 3 只存活的小鼠幼崽，最終只有 2 只活到了成年。
值得一提的是，2022 年 3 ，魏延昌等人在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes 的研究論文【2】。
該研究利用基于 CRISPR 的變觀遺傳編輯，對小鼠卵母細胞的 7 個印記控制區(qū)域進行 DNA 甲基化編輯，成功實現(xiàn)了小鼠的孤雌生殖，其中有一只孤雌生殖小鼠活到了成年，且可以正常生殖并產(chǎn)生后代。
這兩項研究支持了此前關于基因組印記是孤雌或孤雄的哺乳動物胚胎無法足月發(fā)育的根本障礙的推測。
2025 年 1 月，中國科學院動物研究所李偉、周琪、李治琨及中山大學駱觀正作為共同通訊作者，在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammals 的研究論文【3】。
研究團隊在 20 個關鍵印記位點引入了移碼突變、基因缺失和調控區(qū)域編輯，制定出了一種策略，能夠有效解決雙父本胚胎中最嚴重的發(fā)育缺陷。這種方法通過胚胎干細胞互補、單倍體細胞核注射以及體細胞核移植，最終成功培育出了能夠完全成年的雙父本小鼠（孤雄小鼠）。
但這些孤雄小鼠的存活率較低，只有 11.8% 的存活胚胎能夠發(fā)育到出生，由于發(fā)育缺陷，并不是所有出生的幼鼠都能活到成年，大多數(shù)活到成年的孤雄小鼠壽命較短（約為正常小鼠壽命的60%），且活到成年的孤雄小鼠是不育的。
論文鏈接：
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2425307122
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2115248119
3. https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00005-0
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