自然界中存在著多種生殖方式，除了有性生殖，還有些動植物能夠進(jìn)行孤雌生殖、孤雄生殖。但是對于高等的哺乳動物來說，只能進(jìn)行有性生殖，每一個哺乳動物生命都始于卵子與精子融合形成的受精卵，其中包含兩套基因組，一套來自母親，一套來自父親。然而，有些基因只有來自父親的等位基因表達(dá)，有些則只有來自母親的等位基因表達(dá)，也就是所謂的基因組印記，這種基因組印記是通過表觀遺傳學(xué)的甲基化實現(xiàn)的，基因組印記的存在，阻礙了孤雌生殖或孤雄生殖的實現(xiàn)。
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心魏延昌等人在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Fertile androgenetic mice generated by targeted epigenetic editing of imprinting control regions 的研究論文。
該研究利用兩只雄性小鼠的精子，首次成功繁育出健康且具有生育能力的后代。
在這項新研究中，研究團隊報告了由兩個精子細(xì)胞的遺傳物質(zhì)培育出的成年哺乳動物后代。研究團隊將這些小鼠稱之為孤雄生殖小鼠，是通過基于 CRISPR 的表觀基因組工程對 7 個印記控制區(qū)域（ICR）進(jìn)行靶向 DNA 甲基化編輯而產(chǎn)生的。
研究團隊通過注射帶有與一個等位基因的 PAM 序列匹配但與另一個不匹配的向?qū)?RNA（gRNA），實現(xiàn)了對一對等位基因中的一個進(jìn)行特異性表觀遺傳編輯。利用這種機遇 CRISPR 的表觀基因組工程，他們對 7 個印記控制區(qū)域（ICR）進(jìn)行靶向 DNA 甲基化編輯，然后，將編輯過的精子注入去核的卵母細(xì)胞中，再使用另一只雄性小鼠的精子進(jìn)行受精，再將所生成的囊胚移植到一只雌性小鼠體內(nèi)進(jìn)行孕育。
通過這種方式產(chǎn)生的孤雄生殖小鼠能夠成功發(fā)育至成年，這表明通過靶向少數(shù)特定的印記控制區(qū)域進(jìn)行靶向表觀遺傳重編程，哺乳動物的孤雄生殖是可以實現(xiàn)的。
這項研究有著多種潛在應(yīng)用，首先，一些罕見的先天性疾病，例如天使綜合征（Angelman syndrome）和普拉德-威利綜合征（Prader-Willi syndrome），這兩種疾病都是由于從父母一方遺傳了 15 號染色體（或其特定部分）的兩個拷貝而引發(fā)的。而了解如何改變印記現(xiàn)象可能會為這些患者帶來新的治療手段。
其次，這項研究預(yù)示著，未來同性伴侶也可能擁有與雙方都有血緣關(guān)系的孩子，而無需借助捐贈者。當(dāng)然，這種情況在短期內(nèi)還不太可能發(fā)生，因為在這項小鼠實驗中成功率很低，原因是同時修改七個 ICR 區(qū)域存在很大難度，在生成的 259 個囊胚中，僅獲得 3 只存活的小鼠幼崽，最終只有 2 只活到了成年。
值得一提的是，2022 年 3 ，魏延昌等人在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes 的研究論文【2】。
該研究利用基于 CRISPR 的變觀遺傳編輯，對小鼠卵母細(xì)胞的 7 個印記控制區(qū)域進(jìn)行 DNA 甲基化編輯，成功實現(xiàn)了小鼠的孤雌生殖，其中有一只孤雌生殖小鼠活到了成年，且可以正常生殖并產(chǎn)生后代。
這兩項研究支持了此前關(guān)于基因組印記是孤雌或孤雄的哺乳動物胚胎無法足月發(fā)育的根本障礙的推測。
2025 年 1 月，中國科學(xué)院動物研究所李偉、周琪、李治琨及中山大學(xué)駱觀正作為共同通訊作者，在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammals 的研究論文【3】。
研究團隊在 20 個關(guān)鍵印記位點引入了移碼突變、基因缺失和調(diào)控區(qū)域編輯，制定出了一種策略，能夠有效解決雙父本胚胎中最嚴(yán)重的發(fā)育缺陷。這種方法通過胚胎干細(xì)胞互補、單倍體細(xì)胞核注射以及體細(xì)胞核移植，最終成功培育出了能夠完全成年的雙父本小鼠（孤雄小鼠）。
但這些孤雄小鼠的存活率較低，只有 11.8% 的存活胚胎能夠發(fā)育到出生，由于發(fā)育缺陷，并不是所有出生的幼鼠都能活到成年，大多數(shù)活到成年的孤雄小鼠壽命較短（約為正常小鼠壽命的60%），且活到成年的孤雄小鼠是不育的。
論文鏈接：
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2425307122
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2115248119
3. https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00005-0
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