大規(guī)模平行測序技術已徹底改變了遺傳疾病或癌癥的基因診斷，但意義未明突變（Variants of Uncertain Significance，VUS）數(shù)量不斷增加，仍是臨床遺傳學面臨的一大挑戰(zhàn)。
對于像 ATM 基因或 BRCA1/2 這樣較大的基因，對其所有的意義未明突變（VUS）進行全面試驗評估，尤其具有挑戰(zhàn)性，因為一個基因的突變數(shù)量往往會隨著基因大小的增加而增加。在這些大片段基因中，ATM 基因突變尤其經(jīng)常被不同的臨床實驗室做出不同的解讀。
ATM 基因的全稱是共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene），它是調(diào)控 DNA 損傷應答的關鍵基因，其編碼蛋白在 DNA 雙鏈斷裂時作為主開關分子以激活下游信號通路調(diào)控細胞周期檢查點與修復機制。ATM 基因最早在共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征（A-T）患者中發(fā)現(xiàn)，ATM 基因的純合功能缺失突變會導致該疾病，而其雜合功能缺失突變則表現(xiàn)出電離輻射敏感性和癌癥易感性。
近日，延世大學醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional assessment of all ATM SNVs using prime editing and deep learning 的研究論文。
該研究利用先導編輯（Prime Editing）和深度學習（Deep Learning）對 ATM 基因所有可能的 27513 種單核苷酸突變（SNV）進行了全面功能評估，并開發(fā)了一種深度學習模型--DeepATM，能以前所未有的高精度預測 SNV 的功能效應。
共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ATM）是一個有著 63 個外顯子的大基因，在 DNA 損傷應答中發(fā)揮著關鍵作用，其純合功能缺失突變會導致共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征，雜合功能缺失突變則會增加乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等多種癌癥風險，并影響癌癥患者預后。
因此，對 ATM 基因中所有可能的單核苷酸突變（SNV）進行功能評估，在臨床上具有重要價值，可用于預測癌癥風險、診斷共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征、制定癌癥治療方案，以及預測攜帶 ATM 突變的癌癥患者的預后。
然而，解讀 ATM 基因突變的功能影響仍然頗具挑戰(zhàn)性，因為其中大多數(shù)屬于意義未明突變（VUS）。
在這項最新研究中，研究團隊全面評估了 ATM 基因中所有可能的 27513 種單核苷酸突變（SNV）的功能。
通過使用先導編輯（Prime Editing）技術，研究團隊在 PPAR 抑制劑奧拉帕利（Olaparib）存在的情況下，對 23092 個 SNV 對細胞適應性的影響進行了實驗評估，從而確定了發(fā)揮關鍵作用的氨基酸殘基。
利用癌癥遺傳學數(shù)據(jù)和英國生物樣本庫（UK biobank）的數(shù)據(jù)，研究團隊發(fā)現(xiàn)，這些研究結果有助于評估癌癥風險和預后。研究團隊還進一步開發(fā)了一種深度學習模型--DeepATM，它能以前所未有的高精度預測其余 4421 個 SNV 的功能效應。
該研究的亮點：
總的來說，對 ATM 基因突變的全面評估有助于精準醫(yī)療，并為解決其他基因中的意義未明突變（VUS）提供了框架。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00634-8
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