一名 8 歲小男孩在短短幾個月內(nèi)病情迅速惡化。2023 年 8 月，他還在跑步、踢足球，而到 9 月，他的雙踝就出現(xiàn)了不自主的肌肉收縮，10 月，他已無法跑步和進行體育運動，而到了 11 月底，他開始頻繁摔倒，醫(yī)生建議他靠輪椅行動。
基因檢測確認了這個小男孩的病因：他遺傳了來自父母的 HPDL 基因純合突變，HPDL 蛋白有助于生成一種名為輔酶 Q10（CoQ10）的抗氧化劑，這種抗氧化劑對于線粒體發(fā)揮正常功能至關(guān)重要。實際上，他的兩個哥哥姐姐因為該疾病在嬰兒時期就已離世，而他的嚴重程度略低，在 8 歲時才突然病情惡化。
該疾病沒有可用的治療藥物或方法，幸運的是，紐約大學(xué)的 Michael Pacold 教授團隊此前發(fā)現(xiàn)了一種輔酶 Q10 前體分子--4-HB，有望治療輔酶 Q10 合成缺陷相關(guān)線粒體腦病，但這尚未在人體上驗證過。在美國 FDA 的特別許可下，研究團隊對這名小男孩進行了實驗性治療。
經(jīng)過不到一個月的治療，這個小男孩就可以走上 1 公里的路，現(xiàn)如今，他已經(jīng)可以徒步 6 公里，還能跑步，甚至還能騎自行車了，他的力氣正在恢復(fù)，精力和耐力也在逐漸恢復(fù)。目前，他仍在繼續(xù)每天口服藥物，尚未出來任何副作用。
2025 年 7 月 9 日，研究團隊將這項研究成果發(fā)表在了國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上，論文題為：Coenzyme Q headgroup intermediates can ameliorate a mitochondrial encephalopathy。Michael Pacold 教授實驗室高級研究助理 Guangbin Shi 為論文第一作者。
這項激動人心的成果，要從 4 年前說起。
2021 年 9 月，Michael Pacold 團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文【2】，該研究揭示了 HPDL 這種此前功能未知的蛋白質(zhì)的作用--其負責(zé)將一種名為 4-HMA（4-羥基扁桃酸）的化合物轉(zhuǎn)化為一種名為 4-HB（4-羥基苯甲酸）的化合物，而 4-HB 被用于構(gòu)建人類細胞中輔酶 Q10（CoQ10）頭部基團。這一發(fā)現(xiàn)為 HPDL 缺乏相關(guān)的神經(jīng)疾病以及 HPDL 過表達相關(guān)癌癥的發(fā)病機制提供了關(guān)鍵見解。
眾所周知，線粒體是細胞的"能量工廠"，通過呼吸作用為細胞功能，HPDL 的基因突變，會導(dǎo)致輔酶 Q10 合成不足，進而影響線粒體功能，從而導(dǎo)致大腦、肌肉、腎臟等能量需求大的器官出現(xiàn)問題。
輔酶 Q10 本身可以作為補充劑服用，然而，患者通過這種方式進行補充時，只有很少能夠進入大腦，具體原因尚不完全清楚，已經(jīng)知道的是，輔酶 Q10 在腸道中的吸收不良，因此進入血液的量很少，而且其分子量較大，突破血腦屏障進入大腦的就更少了。此外，輔酶 Q10 具有疏水性，這可能也阻礙了它在體內(nèi)的移動。
那么，應(yīng)該如何提高大腦中輔酶 Q10 的水平呢？
在 Guangbin Shi 的帶領(lǐng)下，他們首先在基因工程小鼠身上進行了實驗，這些小鼠無法產(chǎn)生 HPDL 蛋白，從而導(dǎo)致嚴重的癲癇，癱瘓，在出生 15 天內(nèi)即死亡，口服輔酶 Q10 治療并不能挽救它們的生命。
接下來，他們嘗試讓這些小鼠口服 4-HMA 和 4-HB，結(jié)果顯示，出生后給予口服 4-HMA 和 4-HB，90% 的小鼠能夠健康存活超過 18 個月，而這是正常實驗小鼠的壽命。并且這些小鼠僅表現(xiàn)出輕微的神經(jīng)癥狀（例如爪子無力）。
然后，兩位臨床醫(yī)生與他們合作，爭取到了 FDA 的批準(zhǔn)，對這名 8 歲小男孩進行試驗性治療。研究團隊選擇了使用 4-HB，部分原因是 4-HB 易獲取高純度化學(xué)物。2023 年 12 月，這名小男孩開始進行治療，每天口服一次 4-HB 水溶液進行治療。
經(jīng)過不到一個月的治療，這個小男孩就可以走上 1 公里的路，不到兩個月的治療，就部分緩解了他日益惡化的痙攣狀態(tài)（僵硬和癱瘓）。如今，他除了能夠進行跑步、騎車等體育活動外，還幾乎能自己完成所有日?；顒?。
研究團隊表示，這項研究首次證明了原發(fā)性輔酶 Q10 缺乏相關(guān)的神經(jīng)癥狀可以通過補充輔酶 Q10 的前體物質(zhì)（而不是輔酶 Q10 本身）來穩(wěn)定或改善，細胞隨后會利用這些輔酶 Q10 前體物質(zhì)來構(gòu)建更多的輔酶 Q10。
除了這種罕見疾病之外，隨著人們罹患心臟病、糖尿病和阿爾茨海默病，以及所有人隨著年齡增長，細胞中的輔酶 Q10 的水平都會下降。因此，恢復(fù)體內(nèi)輔酶 Q10 水平將會是一個價值數(shù)十億美元的巨大市場。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09246-x
2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03865-w
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