免疫檢查點阻斷（ICB）療法，包括靶向 PD-1 和 PD-L1 的單克隆抗體，被用于多種癌癥類型的治療。PD-1/PD-L1 阻斷療法顯著提高了一些癌癥患者的無進展生存期（PFS）和總生存期，但完全緩解率仍然較低。因此，需要能夠預測臨床療效的生物標志物以及克服耐藥機制的新方法。
在腸道微生物中，某些細菌的豐度與免疫檢查點阻斷療法的臨床療效相關。還有研究顯示，從健康個體中分離出的一組細菌能夠刺激樹突狀細胞，從而激活效應 CD8+ T 細胞。然而，然而，腸道微生物促進樹突狀細胞成熟與遠端腫瘤微環(huán)境中腫瘤抗原特異性 PD-1+ CD8+ T 細胞活化之間關聯(lián)的具體機制，目前尚未完全闡明。
2025 年 7 月 14 日，日本國家癌癥中心研究所、名古屋大學、理化研究所的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Microbiota-driven antitumour immunity mediated by dendritic cell migration 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種人體腸道細菌，其通過加速一種樹突狀細胞的成熟和遷移，進而增加腫瘤微環(huán)境中對多種腫瘤抗原產(chǎn)生應答的 CD8+ T 細胞的數(shù)量，從而增強抗腫瘤免疫力。研究團隊正在計劃開展人體臨床試驗，以驗證這種腸道細菌是否能夠提高人類癌癥患者的免疫治療效果。
在這項研究中，研究團隊分析了 50 名接受 PD-1 阻斷療法的癌癥患者的糞便樣本，從中發(fā)現(xiàn)了一種新菌株，該菌株在對 PD-1 阻斷療法有響應的癌癥患者的糞便中顯著富集。研究團隊將該菌株命名為 YB328，該菌株屬于一種人類腸道細菌--Hominenteromicrobium mulieris，在人體腸道中低氧且營養(yǎng)豐富的環(huán)境中悄然繁衍，此前一直未受關注。
為了搞清楚 YB328 是如何增強癌癥患者對于免疫檢查點抑制劑的響應，研究團隊在小鼠模型中進行了進一步研究。他們發(fā)現(xiàn)，使用對 PD-1 阻斷療法無響應的癌癥患者的糞便移植并補充 YB328 治療小鼠時，PD-1 阻斷療法的抗腫瘤效果得到了顯著改善，這表明 YB328 可能以顯性方式發(fā)揮促進癌癥免疫治療效果的作用。
研究團隊進一步解析了 YB328 的作用機制，YB328 加速了 CD103+ CD11b- 常規(guī)樹突狀細胞（cDC）的分化，而 CD103+ CD11b- cDC 是向 CD8+ T 細胞進行抗原交叉呈遞的一個關鍵的樹突狀細胞亞群。YB328 通過刺激腸道內(nèi)多種 Toll 樣受體（TLR），使 S6K 和 STAT3 磷酸化，并誘導 IRF8 的表達，從而介導了 cDC 的分化。YB328 刺激的 CD103+ CD11b- cDC 進一步被其他細菌激活，并遷移至腫瘤引流淋巴結(jié)（dLN）和腫瘤微環(huán)境（TME）。一旦到達這些部位，cDC 便啟動并激活了 CD8+ T 細胞，并誘導出靶向多種腫瘤抗原的 PD-1+ CD8+ T 細胞。
研究團隊進一步在多種癌癥類型的患者中觀察到，YB328 豐度高的患者腫瘤中 CD103+ CD11b- cDC 的浸潤增加，并且對 PD-1 阻斷療法的響應良好。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊提出，人體腸道微生物通過加速一種樹突狀細胞的成熟和遷移，進而增加腫瘤微環(huán)境中對多種腫瘤抗原產(chǎn)生應答的 CD8+ T 細胞的數(shù)量，從而增強抗腫瘤免疫力。
據(jù)悉，研究團隊正在與一家生物技術公司合作，計劃在未來三年內(nèi)開展人體臨床試驗，以測試 YB328 菌株是否能夠改善人類癌癥患者對檢查點抑制劑的響應。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09249-8
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