炎癥對(duì)于維持體內(nèi)平衡以及保護(hù)組織和器官的完整性至關(guān)重要。然而，過度的炎癥反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和影響必須根據(jù)炎癥誘因的存在以及病理結(jié)果的程度進(jìn)行調(diào)節(jié)。我們對(duì)于炎癥的保護(hù)作用和病理作用的諸多認(rèn)識(shí)，都與炎癥反應(yīng)如何影響器官功能有關(guān)。相比之下，我們對(duì)于特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥反應(yīng)，仍知之甚少。
維持穩(wěn)定的 pH 值是組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的普遍特征。不同的組織和器官維持著不同的間質(zhì) pH 值環(huán)境，這些環(huán)境在炎癥期間常常會(huì)受到干擾。例如，血液的 pH 值被嚴(yán)格控制在 7.35-7.45 之間，而膿毒癥中的嚴(yán)重酸中毒與不良預(yù)后相關(guān)；淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)的 pH 值在 6.3-7.1 之間，在感染期間會(huì)變得更酸；實(shí)體瘤通常表現(xiàn)出酸性環(huán)境。這些都表明了組織微環(huán)境偏離正常生理 pH 值的酸化與炎癥密切相關(guān)。
2025 年 7 月 17 日，波士頓兒童醫(yī)院/哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院周旭教授團(tuán)隊(duì)與耶魯大學(xué) Ruslan Medzhitov 教授團(tuán)隊(duì)合作（博士后吳中洋為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates 的研究論文。
該研究系統(tǒng)性的揭示了炎癥過程中形成的酸性環(huán)境如何通過 pH 依賴性的機(jī)制調(diào)控炎癥反應(yīng)，首次發(fā)現(xiàn)了 BRD4 凝聚體可作為細(xì)胞內(nèi) pH 傳感器，從而以基因特異性表達(dá)方式調(diào)控巨噬細(xì)胞的炎癥強(qiáng)度。這一發(fā)現(xiàn)為理解慢性炎癥、自身免疫及相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供了全新視角。
吳中洋博士
吳中洋，2010 年本科畢業(yè)于南昌大學(xué)，2013 年碩士畢業(yè)于汕頭大學(xué)，2021 年博士畢業(yè)于清華大學(xué)，此后加入周旭實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作。他的這項(xiàng)研究首次將"轉(zhuǎn)錄凝聚體-微環(huán)境pH-炎癥調(diào)控"連接為一體，為慢性炎癥、自身免疫疾病和組織損傷的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新視角。吳博士近期在準(zhǔn)備開始申請(qǐng)高校和研究所教職，未來研究會(huì)繼續(xù)聚焦于慢性炎癥機(jī)制、表觀遺傳調(diào)控以及生物凝聚體在疾病中的功能與干預(yù)潛力，致力于構(gòu)建跨尺度的免疫調(diào)控機(jī)制圖譜。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了巨噬細(xì)胞是否通過感知組織酸化來調(diào)控炎癥反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)揭示了酸性 pH 以基因特異性的方式重塑了巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子 BRD4 是一種細(xì)胞內(nèi) pH 傳感器。酸性 pH 通過富含組氨酸的內(nèi)在無序區(qū)破壞了含 BRD4 和 MED1 的轉(zhuǎn)錄凝聚體。至關(guān)重要的是，巨噬細(xì)胞內(nèi) pH 的降低對(duì)于在體外和體內(nèi)的調(diào)控轉(zhuǎn)錄凝聚體而言是必要且充分的，其作為負(fù)反饋機(jī)制來調(diào)控炎癥反應(yīng)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
酸性 pH 調(diào)控巨噬細(xì)胞中基因特異性的炎癥反應(yīng)；
pH 通過染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄回路控制炎癥程序；
細(xì)胞內(nèi) pH 通過富含組氨酸的內(nèi)在無序區(qū)（IDR）調(diào)控 BRD4 轉(zhuǎn)錄凝聚體；
炎癥會(huì)降低細(xì)胞內(nèi) pH，并破壞 BRD4 凝聚體作為反饋機(jī)制。
上述發(fā)現(xiàn)表明，pH 不僅是炎癥的結(jié)果，也可作為"信號(hào)開關(guān)"主動(dòng)調(diào)控炎癥反應(yīng)過程，揭示了細(xì)胞如何通過內(nèi)部生化狀態(tài)反饋控制免疫激活的過程， 這為理解慢性炎癥、自身免疫及相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供了全新視角。
這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了轉(zhuǎn)錄凝聚體中存在一種依賴 pH 的開關(guān)，這種開關(guān)能夠?qū)崿F(xiàn)炎癥的環(huán)境依賴性控制，對(duì)于通過炎癥代價(jià)來校準(zhǔn)炎癥的強(qiáng)度和質(zhì)量具有更廣泛的意義。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00735-4
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