長久以來，許多免疫療法療法專注于利用T細(xì)胞來治療癌癥，例如T細(xì)胞接合器，CAR-T，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等等。
然而，這類使用T細(xì)胞的免疫療法常常對(duì)“冷腫瘤”效果有限，這類腫瘤因缺乏T細(xì)胞浸潤而難以通過激活適應(yīng)性免疫實(shí)現(xiàn)治療。
近日，來自Lady Davis醫(yī)學(xué)研究所，麥吉爾大學(xué)，瑪格麗特公主癌癥中心和麻省理工學(xué)院的一個(gè)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過重新訓(xùn)練中性粒細(xì)胞可以獲得冷腫瘤的殺傷能力。
相關(guān)成果發(fā)表于Science子刊Science Advance上。
中性粒細(xì)胞的缺點(diǎn)
中性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中壽命最短的免疫細(xì)胞（通常僅存活數(shù)小時(shí)至幾天），在體內(nèi)難以長期維持功能。這種特性導(dǎo)致其難以像T細(xì)胞（可長期存活并形成免疫記憶）那樣提供持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，限制了療法的持久性。
這一特性同時(shí)也使得中性粒細(xì)胞難以在體外大規(guī)模擴(kuò)增，且易在體外培養(yǎng)過程中提前激活或凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量不穩(wěn)定。相比之下，T細(xì)胞（如CAR-T療法）和NK細(xì)胞（如CAR-NK）的體外擴(kuò)增技術(shù)已相對(duì)成熟。
更關(guān)鍵的是，中性粒細(xì)胞發(fā)揮的是類似雙刃劍的效果，中性粒細(xì)胞的核心功能是釋放活性氧（ROS）、炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-8）和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），這些機(jī)制在殺傷病原體或腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能損傷正常組織，引發(fā)過度炎癥反應(yīng)（如細(xì)胞因子風(fēng)暴）或促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥，反而可能加速腫瘤進(jìn)展。
最后，中性粒細(xì)胞還存在不同亞型（如促腫瘤的N2型和抗腫瘤的N1型），其功能受腫瘤微環(huán)境（TME）動(dòng)態(tài)調(diào)控。精準(zhǔn)重編程特定亞型以發(fā)揮抗腫瘤作用極具挑戰(zhàn)性，現(xiàn)有技術(shù)難以有效區(qū)分和靶向。
如何解決現(xiàn)有難點(diǎn)
研究人員發(fā)現(xiàn)，通過系統(tǒng)性給予TLR3、TLR4或TLR9激動(dòng)劑（如polyIC、CRX527、CpG-B），直接激活中性粒細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)通路。這一通路不僅上調(diào)抗腫瘤相關(guān)基因（如分泌顆粒、NADPH氧化酶組件），還可能通過抑制凋亡相關(guān)蛋白（如Bcl-2家族）延長中性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，使其在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)發(fā)揮功能。另外這些TLR激動(dòng)劑還可以在激活中性粒細(xì)胞的同時(shí)，避免過度激活其他免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞），減少全身性炎癥風(fēng)險(xiǎn)。
而另外一方面，線粒體復(fù)合物I抑制劑（如苯乙雙胍）通過復(fù)合物I抑制劑，可以增強(qiáng)線粒體ROS產(chǎn)生，與中性粒細(xì)胞自身的NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS協(xié)同作用。抑制腫瘤細(xì)胞能量代謝，并能夠間接增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的氧化應(yīng)激能力。這種代謝調(diào)控可能延緩中性粒細(xì)胞的功能衰退，使其在短時(shí)間內(nèi)高效執(zhí)行殺傷任務(wù)。
研究人員采用系統(tǒng)性Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑（如TLR3激動(dòng)劑polyIC、TLR4激動(dòng)劑CRX527、TLR9激動(dòng)劑CpG-B）與線粒體復(fù)合物I抑制劑（苯乙雙胍、IACS-010759）聯(lián)合治療策略，在多種乳腺癌小鼠模型（包括ER+、HER2+及三陰性乳腺癌）中開展實(shí)驗(yàn)。
小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)合治療顯著抑制原發(fā)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移（如肺、腦轉(zhuǎn)移），而這一療法在免疫缺陷小鼠模型中仍有效。
總結(jié)
該策略為像乳腺癌（尤其是三陰性乳腺癌）那樣的冷腫瘤提供了新型治療方向，突破了傳統(tǒng)免疫療法僅依賴T細(xì)胞的局限。期待未來有更多成果推出。
參考來源：
John Heath et al, Complex I inhibition combined with TLR activation in the breast tumor microenvironment educates cytotoxic neutrophils, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adu5915
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