天使綜合征(Angelman syndrome),是一種罕見(jiàn)的遺傳性發(fā)育障礙疾病,約 20000 名新生兒中有一名患病?;疾和袊?yán)重的智力障礙、癲癇發(fā)作、行走和睡眠障礙,以及緘默癥(有些甚至一生中一言不發(fā)),臉上始終帶著笑容,也因此得名。
天使綜合征是由位于 15 號(hào)染色體上的印跡基因 UBE3A 的突變或缺失導(dǎo)致的單基因遺傳病,然而,其遺傳學(xué)原理又比一般的單基因遺傳病更為復(fù)雜。通常每個(gè)基因都有兩個(gè)拷貝(一個(gè)來(lái)自父親,一個(gè)來(lái)自母親),這一對(duì)基因也被稱為等位基因。而 UBE3A 基因比較特殊,其來(lái)自父親的拷貝會(huì)被其反義鏈轉(zhuǎn)錄的長(zhǎng)鏈 UBE3A-ATS 所沉默,所以只有來(lái)自母親的拷貝表達(dá)。如果來(lái)自母親的 UBE3A 基因出現(xiàn)問(wèn)題(突變或缺失),就會(huì)導(dǎo)致患上天使綜合征。
對(duì)于這種復(fù)雜的遺傳疾病,目前還沒(méi)有根治方法,只能使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作、以及進(jìn)行運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言康復(fù)及行為教育。
2025 年 7 月 11 日,羅氏公司(Roche)的研究人員在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了:The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial 的研究論文。
該臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn),Rugonersen 在天使綜合征的治療中具有可接受的安全性和耐受性特征。還顯示出臨床癥狀改善的跡象,這些初步臨床結(jié)果支持 Rugonersen 在天使綜合征治療中的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
Rugonersen(RO7248824)是一種反義寡核苷酸(ASO)藥物,通過(guò)靶向抑制 UBE3A-ATS,解除其對(duì)來(lái)自父親的 UBE3A 基因的沉默作用,從而恢復(fù)表達(dá)。
這項(xiàng)名為 TANGELO 的 1 期、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多劑量遞增臨床試驗(yàn),旨在研究 Rugonersen 在 1-12 歲的天使綜合征兒童患者(共 61 人,男女分別為 33 人和 28 人)中的安全性和耐受性(主要終點(diǎn))以及藥代動(dòng)力學(xué)(次要終點(diǎn))。評(píng)估 Rugonersen 治療后變化的關(guān)鍵探索性終點(diǎn)指標(biāo)為腦電圖 δ 波功率(2-4 赫茲)以及 Bayley 嬰幼兒發(fā)育量表(第三版)和 Vineland 適應(yīng)行為量表(第三版)中的各個(gè)維度。
結(jié)果顯示,該臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn),Rugonersen 具有可接受的安全性和耐受性特征。對(duì)探索性終點(diǎn)的分析表明,Rugonersen 可導(dǎo)致天使綜合征相關(guān)腦電圖異常出現(xiàn)劑量依賴性的部分正?;?,并顯示出核心癥狀的臨床改善的信號(hào),超出了自然病史數(shù)據(jù)的預(yù)期。
總的來(lái)說(shuō),這項(xiàng)初步臨床試驗(yàn)的結(jié)果支持 Rugonersen 在天使綜合征治療中的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
論文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03784-7
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com