鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（Peroxidized Lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。近年來的研究顯示，鐵死亡在癌癥等多種疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。
活性氧（ROS）在脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的啟動(dòng)發(fā)揮著關(guān)鍵作用，顯著影響癌癥化療藥物耐藥性。然而，活性氧（ROS）發(fā)揮作用以及被感知的機(jī)制，目前仍知之甚少。
2025 年 7 月 18 日，美國(guó)喬治城大學(xué)裴華東教授、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓蘇夏教授、武漢大學(xué)人民醫(yī)院李娟娟教授、喬治城大學(xué)馬俊峰教授、武漢大學(xué)人民醫(yī)院張恒教授作為共同通訊作者（張赫萌、馬佳琳為共同第一作者），在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表題為：A ROS-mediated Oxidation-O-GlcNAcylation cascade governs ferroptosis 的研究論文。
該研究首次系統(tǒng)揭示了在肝細(xì)胞癌（HCC）中，O-GlcNAc 糖基化修飾的關(guān)鍵酶 O-GlcNAc 轉(zhuǎn)移酶（OGT）作為活性氧（ROS）感應(yīng)器的機(jī)制。OGT 在受到 ROS 的氧化修飾后被激活，進(jìn)而 O-GlcNAc 糖基化修飾轉(zhuǎn)錄因子 FOXK2，促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位，并上調(diào)抵抗鐵死亡的關(guān)鍵基因 SLC7A11 的表達(dá)，從而抑制鐵死亡，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)放化療的耐藥性。
O-GlcNAc 糖基化（O-GlcNAcylation）是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，由 O-GlcNAc 轉(zhuǎn)移酶（OGT）將 UDP-GlcNAc 添加至靶蛋白的絲氨酸（Ser）或蘇氨酸（Thr）殘基上。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了 O-GlcNAc 轉(zhuǎn)移酶（OGT）是鐵死亡過程中活性氧（ROS）的感應(yīng)分子。
ROS 誘導(dǎo) OGT 催化結(jié)構(gòu)域第 845 位半胱氨酸（C845）的氧化修飾，從而激活該酶?；罨蟮?OGT 催化 FOXK2 蛋白的 O-GlcNAc 糖基化修飾，增強(qiáng)其與核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 α（importin α）的互作，從而促進(jìn) FOXK2 的核轉(zhuǎn)位及其與 SLC7A11 啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合。
這一過程最終增強(qiáng)了 SLC7A11 的轉(zhuǎn)錄并抑制鐵死亡，升高的 OGT-FOXK2-SLC7A11 分子軸通過促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）的腫瘤發(fā)生和放化療耐藥性發(fā)揮促癌作用。
總的來說，研究闡明了一個(gè)由活性氧（ROS）誘導(dǎo)的氧化-O-GlcNAc 糖基化級(jí)聯(lián)反應(yīng)機(jī)制，該機(jī)制整合了 ROS 信號(hào)、O-GlcNAc 修飾、FOXK2 介導(dǎo)的 SLC7A11 轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及對(duì)鐵死亡和放化療的抵抗作用。而靶向該機(jī)制，有望重新激活鐵死亡，為克服癌癥的耐藥提供了全新思路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01722-w
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