CAR-T 細(xì)胞療法徹底改變了 B 細(xì)胞惡性腫瘤的治療方式，目前在實(shí)體瘤治療方面也初顯成效。盡管取得了持續(xù)的進(jìn)展，但許多接受 CAR 療法的患者未能產(chǎn)生響應(yīng)或產(chǎn)生了耐藥性，這凸顯了進(jìn)一步優(yōu)化當(dāng)前治療方案的迫切需求。
CAR 治療后疾病進(jìn)展可能由多種因素導(dǎo)致，這些因素可歸類為腫瘤內(nèi)在、腫瘤微環(huán)境或淋巴細(xì)胞內(nèi)在的耐藥機(jī)制。在這些因素中，與表達(dá) CAR 的淋巴細(xì)胞相關(guān)的因素尤其值得關(guān)注，因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w外細(xì)胞制造過程中有可能被改變。在臨床研究中，CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增和持久性常常與更優(yōu)的治療效果相關(guān)。近期的臨床數(shù)據(jù)表明，這不僅適用于 CAR-T 細(xì)胞，也適用于 CAR-NK 細(xì)胞。因此，提高 CAR-T 和 CAR-NK 細(xì)胞的存活能力仍是細(xì)胞治療領(lǐng)域的一個(gè)主要目標(biāo)。
2025 年 7 月 22 日，紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：CAR-engineered lymphocyte persistence is governed by a FAS ligand-FAS autoregulatory circuit 的研究論文。
該研究表明，CAR 工程化淋巴細(xì)胞（CAR-T 細(xì)胞、CAR-NK 細(xì)胞）的持久性受到 FASL-FAS 自調(diào)節(jié)回路的調(diào)控。
嵌合抗原受體（CAR）工程化的淋巴細(xì)胞（例如 CAR-T 細(xì)胞、CAR-NK 細(xì)胞）可已被用于 B 細(xì)胞惡性腫瘤的治療；然而，這些細(xì)胞持久性有限，從而限制了這些療法發(fā)揮全部的治療潛力。
FAS 配體（FAS-L）/FAS 相互作用調(diào)控著淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。對(duì)于癌癥患者體內(nèi)哪些細(xì)胞表達(dá) FAS-L 以及這些來源是否會(huì)影響 CAR 的持久性，目前的認(rèn)識(shí)仍不全面。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)多種癌癥的單細(xì)胞圖譜，以識(shí)別表達(dá) FASLG（編碼 FAS-L 的基因）的細(xì)胞亞群。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ASLG 的表達(dá)主要局限于內(nèi)源性 T 細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和 CAR-T 細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)則很少。
為了確定 CAR-T 和 CAR-NK 細(xì)胞的存活是否受 FAS-L 調(diào)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)使用了攜帶 FAS 顯性負(fù)效應(yīng)受體（ΔFAS）的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了競(jìng)爭(zhēng)適應(yīng)性測(cè)定。在移植后，表達(dá) ΔFAS 的 CAR-T 細(xì)胞和 CAR-NK 細(xì)胞得以富集，這一現(xiàn)象通過 FASLG 基因敲除得以逆轉(zhuǎn)。相比之下，F(xiàn)ASLG 對(duì) CAR 介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用并非必需。在雌性小鼠的多個(gè)模型中，ΔFAS 共表達(dá)增強(qiáng)了抗腫瘤效果。
總的來說，這項(xiàng)研究表明，嵌合抗原受體（CAR）工程化的淋巴細(xì)胞的持久性受 FAS-L/FAS 自調(diào)節(jié)回路的調(diào)控。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-01009-x
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