孔雀開(kāi)屏：首都醫(yī)科大學(xué)最新論文登上Cell子刊封面

熱門(mén)推薦：腎細(xì)胞癌 , 賴(lài)氨酸乳酸化修飾 , YTHDC1 靶基因 ,

作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-07-24

腎細(xì)胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微環(huán)境，為異常的賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）提供了有利條件。

腎細(xì)胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微環(huán)境，為異常的賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）提供了有利條件。然而，Kla 在腎細(xì)胞癌進(jìn)展中的功能作用和機(jī)制，目前仍不清楚。

2025 年 7 月 17 日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭君芳團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression 的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。

該研究系統(tǒng)性繪制了腎細(xì)胞癌缺氧狀態(tài)下的蛋白質(zhì)乳酸化譜，聚焦 YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳酸化修飾的功能機(jī)制，揭示了其通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞核內(nèi)相分離、穩(wěn)定致癌 mRNA、驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展的全新調(diào)控通路，進(jìn)而提出了潛在治療靶點(diǎn)，為腫瘤代謝與 RNA 調(diào)控交叉領(lǐng)域打開(kāi)了新局面。

封面圖：一只孔雀開(kāi)屏，象征著 YTHDC1 在賴(lài)氨酸乳酸化修飾后發(fā)生相分離?？兹割i上的寶石標(biāo)記著 K82 位點(diǎn)的賴(lài)氨酸乳酸化修飾，而羽毛上類(lèi)似眼睛的圖案則代表著保護(hù)致癌轉(zhuǎn)錄本的細(xì)胞核凝聚體。整個(gè)圖像以太極符號(hào)為背景，代表了 RNA 降解與穩(wěn)定之間的微妙平衡。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)腎細(xì)胞癌（RCC）組織和細(xì)胞中的全局賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）水平升高，這促進(jìn)了腎細(xì)胞癌的惡性發(fā)展。

通過(guò)在模擬缺氧條件下對(duì)人類(lèi)腎細(xì)胞癌細(xì)胞進(jìn)行乳酸化組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，m6A 閱讀器 YTHDC1 的第 82 位賴(lài)氨酸（YTHDC1K82）發(fā)生了賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）。在缺氧條件下，由 p300 介導(dǎo)的 YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳酸化修飾在體外和體內(nèi)均促進(jìn)腎細(xì)胞癌的惡性發(fā)展。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳酸化修飾能增強(qiáng) YTHDC1 的相分離，從而導(dǎo)致細(xì)胞核凝聚體的擴(kuò)大，并保護(hù)人類(lèi)腎細(xì)胞癌細(xì)胞中的致癌轉(zhuǎn)錄本 BCL2 和 E2F2 不被多聚腺苷酸尾外切體靶向-外切體復(fù)合物（PAXT-EXO）所降解。

該研究的亮點(diǎn)：

定量乳酸化組學(xué)分析揭示了缺氧條件下高乳酸化修飾蛋白；

缺氧誘導(dǎo) p300 介導(dǎo)的 YTHDC1K82 賴(lài)氨酸乳?；揎椧源龠M(jìn)腎細(xì)胞癌進(jìn)展；

K82 位點(diǎn)乳酸化的 YTHDC1 增強(qiáng)了相分離凝聚體的形成；

凝聚物通過(guò)保護(hù)致癌 mRNA 不受 PAXT 復(fù)合物降解來(lái)發(fā)揮作用。

這項(xiàng)研究表明，增強(qiáng)的賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Kla）通過(guò)調(diào)控相分離從而調(diào)控 YTHDC1 靶基因的穩(wěn)定性，促進(jìn)腎細(xì)胞癌的進(jìn)展。