骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是威脅生命的常見惡性腫瘤之一，僅接受手術(shù)治療的骨肉瘤患者生存率約為 15%-17%，而傳統(tǒng)化療易產(chǎn)生耐藥性和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，最近 30 年來，手術(shù)切除與化療聯(lián)合使用，其總體 5 年生存率也一直停滯在約 60%。
近年來，免疫療法，尤其是免疫檢查點(diǎn)療法及 CAR-T 細(xì)胞療法，在惡性腫瘤患者中顯示出益處，然而，骨肉瘤腫瘤內(nèi)部的高度異質(zhì)性，加上其基因組的復(fù)雜性、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)受限以及獨(dú)特的細(xì)胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性，CAR-T 細(xì)胞療法同樣效果不佳。因此，迫切需要開發(fā)改善骨肉瘤免疫治療效果的新策略。
2025 年 7 月 22 日，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院陸遙團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Cuproptosis improves CAR-T cell therapy in osteosarcoma 的研究論文。
該研究提出了一種利用銅死亡改善 CAR-T 細(xì)胞治療骨肉瘤的新策略，使用生物相容性的四面體框架核酸（tFNA）共同遞送 elesclomol-Cu 和 抗 PD-L1 單抗，可同時(shí)誘導(dǎo)銅死亡并阻斷 PD-1-PD-L1 信號(hào)軸，重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞對(duì)骨肉瘤的浸潤(rùn)和抗腫瘤活性。
這項(xiàng)研究不僅為骨肉瘤中銅代謝與 PD-L1 表達(dá)之間的關(guān)系提供了機(jī)制見解，還為改善實(shí)體瘤的過繼細(xì)胞療法提供了一種通用方法。
銅（Cu）是人體細(xì)胞的必需微量元素，在為細(xì)胞增殖提供能量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。而過量的銅會(huì)誘導(dǎo)一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡形式--銅死亡（Cuproptosis）。
值得注意的是，腫瘤細(xì)胞對(duì)銅離子的敏感性與正常細(xì)胞相比具有明顯差異，其變化范圍更窄。這表明可通過調(diào)控銅離子代謝來調(diào)控腫瘤細(xì)胞行為，來抑制腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移，同時(shí)不影響其他細(xì)胞的生理功能。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤（OS）患者中銅死亡相關(guān)基因的表達(dá)與 CD274 基因（編碼 PD-L1）的表達(dá)呈正相關(guān)，而銅死亡可降低人骨肉瘤細(xì)胞中的 PD-L1 表達(dá)水平。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種由四面體框架核酸（tFNA）、伊利司莫-銅（elesclomol-Cu）和 抗 PD-L1 單抗（aPD-L1）組成的生物相容性納米藥物，以誘導(dǎo)銅死亡并阻斷 PD-L1 表達(dá)。
結(jié)果顯示，使用這種納米藥物，CAR-T 細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)增強(qiáng)、抗腫瘤活性提高，在原位骨肉瘤模型和復(fù)發(fā)骨肉瘤模型中均能顯著抑制腫瘤。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
骨肉瘤中銅死亡相關(guān)基因與 PD-L1 表達(dá)呈正相關(guān)；
銅死亡降低 PD-L1 表達(dá)并打破腫瘤免疫抑制；
銅死亡增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞在骨肉瘤中的浸潤(rùn)及抗腫瘤療效。
該研究開發(fā)的方法代表了一種免疫代謝重編程策略，可改善 CAR-T 細(xì)胞療法，在治療實(shí)體瘤方面具有轉(zhuǎn)化潛力。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00139-4
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