引言

       免疫療法的快速發(fā)展使其成為許多腫瘤患者的一種有前途的治療選擇，并徹底改變了原有的抗腫瘤治療方法。它旨在激活患者的免疫系統(tǒng)以殺死腫瘤細胞，包括嵌合抗原受體（CAR）-T和-NK細胞療法，免疫檢查點抑制劑（ICI），細胞因子療法，溶瘤病毒和腫瘤疫苗。免疫檢查點抑制劑已經(jīng)在惡性腫瘤的治療中取得了顯著的成功。然而，由于腫瘤對治療的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥，以及ICI引起的副作用，臨床獲益遠未普及和持久。迫切需要找到安全的組合策略來增強ICI對腫瘤治療的反應(yīng)。

       飲食約占腫瘤歸因風(fēng)險的30%。有充分證據(jù)表明，飲食和營養(yǎng)素對腫瘤生長，侵襲和轉(zhuǎn)移具有多效性；因此，飲食已經(jīng)越來越被重視，作為抗腫瘤方案的組成部分。此外，一些營養(yǎng)素已被證明在調(diào)節(jié)免疫功能中發(fā)揮重要作用[21。因此，飲食方案不僅可以提高耐受性，還可以提高腫瘤免疫治療的療效。

       一、生酮飲食

       生酮飲食（KD）建立于20世紀初，由高脂肪，低至中等蛋白質(zhì)和極低碳水化合物組成。傳統(tǒng)的KD是脂肪含量與碳水化合物加蛋白質(zhì)的4:1配方。經(jīng)典的4:1 KD熱量的90%來自脂肪，8%來自蛋白質(zhì)，只有2%來自碳水化合物。在20世紀20年代和30年代，KD被廣泛用于治療癲癇兒童。

       機制上講，KD刺激細胞因子產(chǎn)生，并促進由CD8+T細胞介導(dǎo)的細胞溶解，并增加CD4+T細胞浸潤以及T細胞殺傷活性。它還可以通過下調(diào)TIL上檢查點CTLA-4和PD-1的表達以及膠質(zhì)母細胞瘤細胞和乳腺癌細胞上PD-L1的表達來克服幾種免疫逃逸機制。此外，KD已被證明可以增加Akkermansia muciniphila的相對腸道微生物群豐度，這是一種能夠改善對ICI治療反應(yīng)的細菌。這些發(fā)現(xiàn)支持這樣的觀點，即KD可能影響ICI在腫瘤細胞和T細胞上的表達，從而影響對ICI的反應(yīng)性。

       盡管KD在動物模型中增強了ICI在腫瘤治療中的反應(yīng)，但臨床數(shù)據(jù)仍然非常有限。因此，需要進行大規(guī)模隊列研究，標準化方案和明確的依從性指示，仍需要更多的探索。

       二、蛋白質(zhì)限制飲食

       作為關(guān)鍵的常量營養(yǎng)素和能量來源，膳食蛋白質(zhì)在維持健康方面起著重要作用。多年來，人們建議腫瘤患者在治療期間遵循高蛋白飲食以維持健康。然而，長期回顧性和前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，高蛋白質(zhì)攝入與腫瘤進展和總體死亡率有關(guān)。因此，限制蛋白質(zhì)攝入可能對腫瘤患者有益。

       最近，一些研究表明，飲食中的蛋白質(zhì)限制與降低腫瘤發(fā)病率和死亡風(fēng)險以及抑制動物模型中的腫瘤生長相關(guān)。膳食蛋白質(zhì)限制和由此產(chǎn)生的氨基酸減少已被證明可誘導(dǎo)腫瘤細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激的激活，從而導(dǎo)致抗腫瘤T細胞反應(yīng)。值得注意的是，氨基酸代謝在決定腫瘤細胞和TIL的命運和功能方面起著重要作用。發(fā)現(xiàn)精氨酸合成的抑制抑制了腫瘤細胞的增殖和Tregs的積累?；诖?，精氨酸酶抑制劑和IC療法的組合正在臨床試驗中。此外，研究發(fā)現(xiàn)限制飲食中的蛋白質(zhì)增強了TAM殺死腫瘤細胞的能力，并顯著增加了ICI對腫瘤生長的影響。從機制上講，蛋白質(zhì)限制性飲食抑制mTOR途徑并選擇性誘導(dǎo)TAMs M2亞型的死亡，向M1亞型的轉(zhuǎn)變以及MDSC發(fā)育的損害。

       盡管蛋白質(zhì)限制飲食在ICI治療中顯示出非常有希望的作用，但仍存在許多問題。例如，蛋白質(zhì)限制飲食的確切蛋白質(zhì)含量是多少？哪種氨基酸與ICIs治療相結(jié)合最有效？最后一個且是最重要的問題是，限制蛋白質(zhì)的飲食能否轉(zhuǎn)化為臨床？

       三、高纖維飲食

       膳食纖維是可食用的碳水化合物聚合物，具有3至9個單體單位，對內(nèi)源性消化酶具有抗性，因此在消化道的上部既不水解也不吸收。纖維攝入量已被確定為健康飲食的重要組成部分。已經(jīng)觀察到較高的膳食纖維攝入量與較低的腫瘤發(fā)生風(fēng)險之間存在可靠的關(guān)聯(lián)，包括某些胃腸道腫瘤，如結(jié)腸和直腸腫瘤以及結(jié)直腸腺瘤。膳食纖維的有益作用可能歸因于它們的物理作用，免疫調(diào)節(jié)和益生元活性。從物理作用上講，由于攝入不可發(fā)酵的纖維，致癌物質(zhì)可以在大量糞便中稀釋。此外，膳食纖維發(fā)酵可以降低糞便pH值，進一步減少膽汁酸代謝產(chǎn)生的細菌致癌物的產(chǎn)生。腸腔內(nèi)纖維可以被腸道微生物群發(fā)酵，形成短鏈脂肪酸（SCFA），SCFAs通過影響CD4+T細胞分化，效應(yīng)/調(diào)節(jié)性T細胞平衡以及增強抗原呈遞細胞的產(chǎn)生而在宿主中表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)功能。最后，某些類型的纖維具有益生元作用。在結(jié)腸中發(fā)酵后，它們選擇性地促進微生物群的生長或增強其活性，維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增加微生物的豐富度和多樣性。令人信服的證據(jù)表明，纖維對于自發(fā)性腫瘤特異性T細胞反應(yīng)以及隨后對ICI的反應(yīng)都是必不可少的。高纖維飲食有利于降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，并顯著改善對ICI治療的反應(yīng)。

       四、微量營養(yǎng)素

       維生素D維生素D是一種脂溶性維生素，包括膽鈣化醇和麥角鈣化醇，它們具有預(yù)防或治療兒童佝僂病和成人骨軟化癥的共同作用。維生素D不僅調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，而且調(diào)節(jié)各種生理活動，包括免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。

       研究表明，維生素D的活性形式1,25-二羥基維生素D抑制CD4+和CD8+T細胞的活化，并通過刺激PD-L1的基因表達抑制人類炎性細胞因子的產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)表明，人體中維生素D信號的升高可能會抑制抗腫瘤免疫。另一方面，維生素D也被證明通過抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞向惡性程度較低的表型分化、抑制炎癥和血管生成以及降低腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛能而發(fā)揮多效抗腫瘤活性。

       維生素D對人類PD-L1的上調(diào)可能是ICI在腫瘤免疫治療中的一把雙刃劍。需要進一步的臨床研究來確定有效的PD-L1截止值，并因此確定ICI治療的有效維生素D濃度。

       維生素C

       維生素C是一種水溶性維生素，以還原和氧化形式存在。在20世紀30年代，維生素C不僅被發(fā)現(xiàn)是一種營養(yǎng)補充劑，而且被發(fā)現(xiàn)是一種抗菌劑。在臨床上，它用于免疫支持和減少腫瘤患者的治療副作用。

       作為輔助，大劑量維生素C可以增強化療的效果，而在腫瘤患者中使用它可以提高生活質(zhì)量，改善身體，心理和情緒狀況，并減少化療的不良反應(yīng)。此外，一項研究發(fā)現(xiàn)，維生素C激活了TET-2酶，它通過IFNγ-JAK-STAT信號通路進一步調(diào)節(jié)PD-L1的表達，從而促進免疫治療。因此，維生素C有望促進對ICI治療的腫瘤免疫反應(yīng)。此外，研究表明在幾種腫瘤類型中，高劑量維生素C與ICI治療具有協(xié)同作用，高劑量的維生素C增加了CD4+和CD8+T細胞和巨噬細胞向TME的浸潤，增加了CD8+T細胞產(chǎn)生的顆粒酶B和巨噬細胞產(chǎn)生的IL-12，并以T細胞依賴的方式抑制了腫瘤的生長。

       維生素A

       維生素A包括視黃醇和視黃醇衍生物，維生素A不能在人體內(nèi)合成，它必須從飲食中提供。早在公元前1500-1800年左右，人們就知道維生素A在視覺健康中的重要作用。同時，維生素A也是細胞分化和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。

       全反式維甲酸（ATRA）是維生素A的活性生物代謝物，已被證明是治療急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的化學(xué)治療藥物。視黃酸（RA）治療也被證明可以提高神經(jīng)母細胞瘤患者的生存率。此外，還發(fā)現(xiàn)ATRA抑制口腔鱗狀細胞癌（OSCC）中的細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡并下調(diào)PD-L1表達，表明ATRA是OSCC中ICI治療的潛在輔助手段。

       然而另一方面，在小鼠肉瘤模型中，腫瘤來源的RA阻斷TME內(nèi)單核細胞分化為樹突狀細胞以促進免疫抑制，抑制TME內(nèi)RA信號傳導(dǎo)增加了免疫刺激性抗原呈遞細胞的百分比，產(chǎn)生T細胞依賴性抗腫瘤免疫，并與抗PD-1治療顯示出強烈的協(xié)同作用。因此，維生素A及其衍生物在ICIs治療中的角色，目前看來并不清晰，甚至有些矛盾，需要非常謹慎地評估。

       維生素B6

       維生素B6包含六種可相互轉(zhuǎn)化的維生素，包括三種天然存在的形式，吡哆醇（PN），吡哆醛（PL）和吡哆胺（PM），以及三種磷酸化的對應(yīng)物，吡哆醛5'-磷酸（PLP），吡哆醇5'-磷酸（PNP）和吡哆胺5'-磷酸（PMP）。PLP是維生素B6的主要生物活性形式，可作為輔助因子，催化150多種生化反應(yīng)，包括細胞和生物體的代謝以及內(nèi)分泌，神經(jīng)和免疫系統(tǒng)內(nèi)的功能。

       維生素B6是B族復(fù)合維生素之一，是免疫系統(tǒng)營養(yǎng)支持的重要貢獻者。它的缺陷可以通過干擾核酸的產(chǎn)生和蛋白質(zhì)的合成，阻礙淋巴細胞的成熟和生長，損害抗體的產(chǎn)生和T細胞的活性，從而大大改變免疫功能。大量的流行病學(xué)研究證實，膳食維生素B6攝入量與腫瘤發(fā)病率降低相關(guān)。此外，研究維生素B6可能通過降低PD-L1的表達，提高PD-1/PD-L1阻斷的效率。因此，適當補充維生素B6有可能增加免疫療法的療效。

       結(jié)語

       ICI徹底改變了多種惡性腫瘤的治療前景。然而，由于先天和后天的抵抗，這些結(jié)果尚未成為常態(tài)。因此，最終的挑戰(zhàn)是最大限度地提高ICI治療的療效。已有的研究表明，飲食模式和微量營養(yǎng)素對腫瘤ICI治療反應(yīng)具有顯著影響。三種飲食模式（KD，蛋白質(zhì)限制飲食和高纖維飲食）和兩種維生素（維生素C和維生素B6）已被證明可以提高ICI治療在體內(nèi)外的療效，而維生素A和維生素D的作用仍存在爭議。未來，將飲食作為一個常規(guī)考量因素納入ICIs治療方案，根據(jù)每個患者的具體情況量身定制飲食建議，這可能是提高療效的一個重要方向。這需要更多高質(zhì)量的臨床試驗來驗證這些飲食干預(yù)在人體上的真實效果。我們期待著，通過優(yōu)化飲食，能夠幫助更多的患者從免疫治療中獲益。

       參考文獻：

       1.Impact of Diets on Response to Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs) Therapy against Tumors. Life (Basel). 2022 Mar 11;12(3):409