一直以來T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)這類T細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是CAR-T難以攻克的癌種。因為T細(xì)胞腫瘤出現(xiàn)癌變的是T細(xì)胞，而使用CAR-T殺傷T細(xì)胞會不可避免地因為T細(xì)胞上的泛抗原表達(dá)會使得CAR-T上也有泛抗原表達(dá)，因此在CAR-T細(xì)胞殺死癌變T細(xì)胞之前，CAR-T就會被激活“自相殘殺”。
早期開發(fā)的泛T細(xì)胞靶點CD5中便是如此，還出現(xiàn)了T細(xì)胞再生障礙性貧血的問題，大大阻礙了治療效果，更是產(chǎn)生了相當(dāng)巨大的臨床花費，這使得這些T細(xì)胞腫瘤CAR-T治療不具有商業(yè)和臨床前景。因此，鮮有公司選擇嘗試攻克該類癌種。
不過，近期，在OneChain Immunotherapeutics的支持下，Josep Carreras白血病研究所的一個團隊開展了一項新型CAR-T治療T-ALL的研究，研究人員認(rèn)為，他們已經(jīng)找到了區(qū)分白血病T細(xì)胞和健康T細(xì)胞的方法，可以使得T細(xì)胞不再自相殘殺。
相關(guān)成果發(fā)表于Journal of Hematology & Oncology上。
解決方法
CD1a是T-ALL中表達(dá)但健康T細(xì)胞不表達(dá)的“非泛T抗原”。不過由于CD1a僅覆蓋30%的皮質(zhì)T-ALL亞型，研究人員選擇了雙靶點的策略，試圖擴展到更多的T-ALL細(xì)胞亞型。
在這一背景下，研究人員采用了CCR9作為第二靶點，研究人員對T-ALL患者進行篩查發(fā)現(xiàn)，檢測180例T-ALL樣本，發(fā)現(xiàn)73%患者表達(dá)CCR9（初診），復(fù)發(fā)時升至92%，而CCR9在健康組織中低表達(dá)（僅胸腺、小腸淋巴細(xì)胞部分表達(dá)），相對更安全。
研究人員首先對單靶點CCR9進行了驗證，首先開發(fā)了人源化CCR9特異性CAR（H2構(gòu)型），體外驗證對CCR9+ T-ALL細(xì)胞系的強效殺傷。體內(nèi)模型（PDX）顯示CCR9 CAR-T可控制腫瘤進展，療效優(yōu)于單靶點對照。
隨后采用了雙靶點CAR-T策略，測試了共轉(zhuǎn)導(dǎo)（雙病毒載體）、串聯(lián)CAR（單載體雙scFv）、雙順反子CAR（單載體雙獨立CAR）三種方案。
雙病毒載體方案使用兩種獨立的慢病毒載體，分別編碼CCR9-CAR和CD1a-CART細(xì)胞通過雙重感染同時表達(dá)兩種CAR分子，實現(xiàn)雙靶點識別。
串聯(lián)方案則將CCR9 scFv和CD1a scFv通過柔性linker串聯(lián)，形成單一CAR分子，同時識別兩種抗原。
雙順反子則在同一病毒載體中，通過IRES或2A肽連接兩個獨立CAR的表達(dá)框，實現(xiàn)單載體編碼雙CAR。
他們發(fā)現(xiàn)共轉(zhuǎn)導(dǎo)和雙順反子策略均有效，但共轉(zhuǎn)導(dǎo)因病毒整合效率更高被優(yōu)先采用。
試驗結(jié)果
研究人員隨后構(gòu)建了一項異質(zhì)性模型，該模型混合不同表型（CCR9+/CD1a+、CCR9+/CD1a−、CCR9−/CD1a+）的T-ALL細(xì)胞，模擬腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。研究人員隨后通過患者來源的T細(xì)胞制備了單靶點和雙靶點的CAR-T并分別加以驗證。
研究發(fā)現(xiàn)，單靶點CAR-T均有其局限性，例如CCR9 CAR-T可有效清除CCR9+ T-ALL，但對CCR9−亞群無效，導(dǎo)致逃逸。
CD1a CAR-T僅覆蓋30%的皮質(zhì)T-ALL，無法覆蓋其他高復(fù)發(fā)亞型。
而雙靶點CAR-T完全清除混合表型白血病。即使部分抗原下調(diào)（如CD1a），殘留抗原仍可介導(dǎo)殺傷，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險。
復(fù)發(fā)樣本中也未觀察到CCR9下調(diào)，這表明CCR9可以作為穩(wěn)定靶點的潛力。
總結(jié)
總的來說，此次研究證明了CAR-T在T細(xì)胞腫瘤中取得療效的其他途徑，由于無需基因編輯或異基因移植，制造流程和監(jiān)管風(fēng)險都得到了簡化，這項研究有可能使得該雙靶點CAR-T成為首 款在T-ALL人體臨床轉(zhuǎn)化中有效的CAR-T療法。
參考來源：
Néstor Tirado et al, CAR-T cells targeting CCR9 and CD1a for the treatment of T cell acute lymphoblastic leukemia, Journal of Hematology & Oncology (2025). DOI: 10.1186/s13045-025-01715-0
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