酶替代療法逆轉(zhuǎn)聽力損失

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作者：wothman 來源：生物制藥小編

2025-07-28

近日，Demetrios Braddock教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)他們可以使用ENPP1酶替代療法來恢復(fù)小鼠的聽力。

2015年以來，Demetrios Braddock及其創(chuàng)立的公司Inozyme Pharma一直致力于開發(fā)ENPP1酶替代療法INZ-701。而這款已經(jīng)進(jìn)入III期臨床的藥物，被認(rèn)為是治療ENPP1缺乏癥的主要希望。

這一疾病異常嚴(yán)重且罕見，多發(fā)于兒童，患兒因?yàn)槿狈NPP1酶，而導(dǎo)致骨骼和血管礦化異常。臨床表現(xiàn)為聽力損失、骨骼畸形及發(fā)育遲緩，約半數(shù)患兒在出生后六個(gè)月內(nèi)死亡。聽力損失在患者中發(fā)生率高達(dá)75%。

Demetrios Braddock早先的研究致力于使用INZ-701來拯救患兒的生命，現(xiàn)在該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過修改藥物配方，使其能夠靶向小鼠的骨骼。

研究團(tuán)隊(duì)從小鼠5周齡（相當(dāng)于人類青春期，此時(shí)患兒通常已出現(xiàn)聽力損失）開始，每周注射一次新型骨靶向酶替代療法，持續(xù)至17周齡。

接受治療的小鼠完全恢復(fù)了聽力。研究人員進(jìn)一步檢查內(nèi)耳骨骼發(fā)現(xiàn)，該療法阻止了礦化異常的發(fā)生。

Braddock希望這一發(fā)現(xiàn)不僅能惠及罕見遺傳病患者，還能為其他原因（如衰老）導(dǎo)致的聽力損失提供新思路。例如，年齡相關(guān)性聽力損失有時(shí)也與礦化異常相關(guān)，類似療法或可應(yīng)用于這些病例。

這對于ENPP1靶點(diǎn)的開發(fā)提供了更深刻的見解。近年來，ENPP1靶點(diǎn)這一冷門靶點(diǎn)開始受到一些國內(nèi)外藥企和科研機(jī)構(gòu)的重視，本文將簡單對此進(jìn)行闡述。

靶點(diǎn)簡述及相關(guān)藥物開發(fā)

ENPP1是一種關(guān)鍵的跨膜糖蛋白，通過調(diào)節(jié)焦磷酸鹽（PPi）水平和核苷酸代謝，在骨骼礦化、血管健康、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用。ENPP1可以通過水解ATP等核苷酸三磷酸生成PPi，PPi結(jié)合到新生的羥基磷灰石晶體上，阻止骨骼和血管的異常鈣化。

相應(yīng)的，ENPP1的缺乏則導(dǎo)致PPi水平下降，羥基磷灰石晶體在血管中層異常沉積，引發(fā)廣泛性動(dòng)脈鈣化。而PPi是骨骼和血管礦化的天然抑制劑，其缺乏使血管壁失去保護(hù)，鈣鹽沉積于彈性纖維層，導(dǎo)致血管僵硬、狹窄甚至破裂。

新生兒即便活下來，也會(huì)面臨動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病、腎功能衰竭等長期并發(fā)癥。

另外，ENPP1缺乏導(dǎo)致PPi減少，骨骼礦化不足，同時(shí)影響成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）代謝，引發(fā)低磷血癥和佝僂病。這導(dǎo)致部分患兒伴發(fā)低磷性佝僂?。ˋRHR2）?；颊吖趋镭E?。u胸、O型腿）、骨痛、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

而患者的生活質(zhì)量也會(huì)因?yàn)椴煌瑓^(qū)域的骨骼受到影響而下降。

例如，有一部分患者由于內(nèi)耳聽小骨（如錘骨、砧骨）礦化異常，會(huì)導(dǎo)致傳導(dǎo)性或感音神經(jīng)性聽力損失，約75%患者受累。在牙齒中，由于牙釉質(zhì)礦化不全，一些患者會(huì)易齲齒。患者還可能出現(xiàn)鈣化性皮膚結(jié)節(jié)，常見于肘部、膝關(guān)節(jié)。

而ENPP1過高則和腫瘤相關(guān)，這也是目前缺乏癥之外的主要開發(fā)適應(yīng)癥。

在腫瘤中，由于ENPP1水解cGAMP（由cGAS產(chǎn)生），抑制STING通路激活，減少I型干擾素（IFN-I）分泌，從而削弱樹突狀細(xì)胞（DC）和T細(xì)胞的抗腫瘤免疫。另外，ENPP1水解ATP生成AMP，后者經(jīng)CD73轉(zhuǎn)化為腺苷，腺苷通過A2A受體抑制免疫細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤免疫耐受。

圖：PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.