蛋白質(zhì)是生命的基石。然而，人體各組織衰老的蛋白質(zhì)組藍(lán)圖仍是一片未知領(lǐng)域。
2025 年 7 月 25 日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、國家生物信息中心張維綺研究員、中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員與四川大學(xué)華西醫(yī)院楊家印教授合作團(tuán)隊在 Cell 期刊發(fā)表題為：Comprehensive Human Proteome Profiles Across a 50-Year Lifespan Reveal Aging Trajectories and Signatures 的研究論文。
該研究首次融合超高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法，系統(tǒng)構(gòu)建了橫跨人類 50 年生命周期的蛋白質(zhì)組衰老圖譜，涵蓋七大生理系統(tǒng)、13 種關(guān)鍵組織，從蛋白視角呈現(xiàn)了機(jī)體增齡性演變的全景式動態(tài)景觀。
該研究顯示，人類在 50 歲左右出現(xiàn)衰老轉(zhuǎn)折點，血管是較早衰老且明顯易受衰老影響的組織，并確定了包括 GAS6 在內(nèi)的驅(qū)動血管和全身衰老的候選衰老蛋白。
破譯衰老密碼：首個多器官蛋白質(zhì)組衰老圖譜
研究團(tuán)隊收集了 76 名 14-68 歲人群的 516 份樣本（涵蓋心臟、主動脈、肺、肌肉等13種器官），運用高精度質(zhì)譜技術(shù)繪制了全球首個跨越半世紀(jì)的人類多組織蛋白質(zhì)組圖譜。
該研究鑒定出了 12771 種蛋白質(zhì)，進(jìn)而建立了器官特異性蛋白表達(dá)特征。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，mRNA 與其翻譯的蛋白質(zhì)之間的相關(guān)性隨年齡增長而顯著下降，尤其是在脾臟、肌肉和淋巴結(jié)中，衰老導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄組與蛋白質(zhì)生產(chǎn)之間出現(xiàn)"脫鉤"現(xiàn)象。
衰老的核心機(jī)制：蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)崩潰
該研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，維持蛋白質(zhì)質(zhì)量的"工廠"全線衰退：
1、合成能力下降：核糖體蛋白、氨基酸合成酶減少；
2、折疊運輸失靈：分子伴侶蛋白顯著降低；
3、垃圾堆積成災(zāi)：淀粉樣蛋白、免疫球蛋白在多個器官異常累積，形成"淀粉樣蛋白-免疫球蛋白-補體"炎癥信號軸。
這些發(fā)現(xiàn)解釋了為何老年人易發(fā)慢性炎癥疾病，也為阿爾茨海默病等淀粉樣病變提供新線索。
器官衰老時鐘：血管是"衰老起搏器"
研究團(tuán)隊使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建了 13 種器官的蛋白質(zhì)生物學(xué)年齡時鐘（預(yù)測精度達(dá)0.74-0.95），結(jié)果顯示：
1、50 歲是衰老轉(zhuǎn)折點：45-55 歲期間蛋白質(zhì)組劇烈波動；
2、血管最早衰老：主動脈在 30 歲已出現(xiàn)顯著變化，遠(yuǎn)早于其他器官。
衰老的幫兇：血液中的促衰因子
血管不僅是衰老受害者，更是全身衰老的驅(qū)動者，發(fā)揮著"衰老樞紐"（senohub）的核心調(diào)控功能，驅(qū)動并放大全身多器官的系統(tǒng)性衰老進(jìn)程。
該研究發(fā)現(xiàn)，衰老血管高表達(dá) GAS6 等促衰蛋白，注射 GAS6 的中年小鼠出現(xiàn)肌肉無力、血管硬化、多器官炎癥等衰老癥狀。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，GPNMB、COMP 等 7 種蛋白在血液和器官中同步升高，可作為衰老標(biāo)志物，用于非侵入性評估器官衰老。
論文通訊作者劉光慧研究員表示，血管可能就像就像一個管道，將促衰老分子輸送到全身各個角落。
抗衰老新策略：靶向"促衰蛋白"
這項研究首次從蛋白質(zhì)組維度揭示了器官衰老的時空規(guī)律，提供了未來清晰的抗衰老干預(yù)路徑：
清除衰老細(xì)胞：針對 GPNMB 等膜蛋白開發(fā) CAR-T 細(xì)胞療法；
阻斷促衰因子：使用抗體中和 GAS6、SAP 等循環(huán)蛋白；
早期干預(yù)窗口：50 歲前針對血管保護(hù)可能延緩全身衰老。
該研究的亮點：
繪制了跨越 50 年的人體器官蛋白質(zhì)組藍(lán)圖；
轉(zhuǎn)錄組-蛋白組脫鉤和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡是衰老組織的標(biāo)志；
人體器官蛋白質(zhì)組時鐘揭示衰老轉(zhuǎn)折點與不同步性；
循環(huán)中的衰老蛋白促進(jìn)血管和全身衰老。
總的來說，研究團(tuán)隊對來自 13 種人體組織（心臟、主動脈、肺、肌肉等）的 516 個樣本進(jìn)行了全面的蛋白質(zhì)組學(xué)和組織學(xué)分析，這些樣本跨越了五十年的時間。這一動態(tài)圖譜揭示了廣泛的轉(zhuǎn)錄組-蛋白質(zhì)組脫鉤以及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)下降，其特征為淀粉樣蛋白的積聚?；谂c衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)變化，研究團(tuán)隊開發(fā)了組織特異性蛋白質(zhì)組學(xué)衰老時鐘，并描繪了器官層面的衰老軌跡。時間分析顯示，人類在 50 歲左右出現(xiàn)衰老轉(zhuǎn)折點，血管是較早衰老且明顯易受衰老影響的組織。研究團(tuán)隊進(jìn)一步定義了一種與組織起源相匹配的衰老血漿蛋白質(zhì)組特征，并確定了包括 GAS6 在內(nèi)的驅(qū)動血管和全身衰老的候選衰老蛋白。
該研究通過整合蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)、人工智能建模與多維度功能驗證，首次提出了"蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡-血管衰老樞紐"模型，為從蛋白質(zhì)的角度全面理解人類衰老奠定了基礎(chǔ)，也為系統(tǒng)性衰老機(jī)制提供了新范式。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00749-4
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