胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑及共激動劑，統(tǒng)稱為 GLP-1 類藥物，例如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽，以及 GLP-1R/GIPR 共激動劑替爾泊肽，最初是為治療 2 型糖尿病（T2D）而開發(fā)的，因為它們能通過作用于胰腺和大腦來增加胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌并減緩胃排空。此外，大腦中 GLP-1R/GIPR 的激活還能降低食欲并促進飽腹感，這為它們用于減肥提供了支持。目前，利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽已被批準用于 2 型糖尿病、肥胖癥等疾病的治療。

       實際上，除了已明確的降血糖和減重的作用外，GLP-1 類藥物還能降低 2 型糖尿病患者慢性腎病、心肌梗死、中風和心血管死亡的發(fā)生率；還能改善射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者的癥狀和預后。此外，臨床試驗還顯示出其對代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASLD）、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）以及骨關節(jié)炎（OA）的益處。

       2025 年7 月 15 日，GLP-1 研究先驅--Daniel J. Drucker 在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：The expanding benefits of GLP-1 medicines 的評論文章。

       該文章總結了 GLP-1 類藥物對 2 型糖尿病或肥胖癥以外的其他疾病有益作用的證據（已經入臨床 3 期階段），包括心血管疾病（CVD）、慢性腎病（CKD）、代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）、骨關節(jié)炎（OA）、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和外周動脈疾病（PAD）。

       GLP-1 類藥物的臨床適應癥及作用機制

       Daniel J. Drucker 教授

       Daniel J. Drucker，加拿大內分泌學家，因在 GLP-1 和 GLP-2 生物學作用方面的突破性發(fā)現而聞名，包括 GLP-1 在刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌、減少食物攝入、保護心臟以及減輕全身性炎癥方面所起的關鍵作用。他的研究成果推動了 GLP-1 從一種新發(fā)現的多肽到成為治療 2 型糖尿病和肥胖癥的全球通用且改變生活的療法。他已獲得蓋爾德納獎、沃爾夫獎、科學突破獎等國際大獎，并被認為是諾貝爾獎的有力候選人。

       心血管疾病和慢性腎臟病

       2024 年，司美格魯肽獲美國 FDA 批準，成為首個被證實能降低肥胖或超重（無 2 型糖尿病且已確診心血管疾病）成年人發(fā)生主要不良心血管事件風險的減肥藥，前提是需配合低熱量飲食和增加身體活動。這一批準基于 SELECT 試驗的結果，該試驗對 17604 名體重指數（BMI）大于 27 且有心肌梗死、中風或癥狀性外周動脈疾病病史的患者進行了研究。在平均 34.2 個月的隨訪期間，每周皮下注射 2.4 毫克司美格魯肽，可顯著降低非致命性心肌梗死、非致命性中風或心血管原因導致的死亡這一主要復合終點事件的發(fā)生率（司美格魯肽組為 6.5%，安慰劑組為 8%，風險比為 0.8）。此外，司美格魯肽還降低了全因死亡率這一次要終點（司美格魯肽組為 4.3%，安慰劑組為 5.2%；風險比為 0.81）。值得注意的是，這些效果與體重減輕的程度無關。

       在對評估射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者的臨床試驗進行的匯總分析中，包括 STEP HFpEF 和 STEP HFpEF DM 試驗，以及 FLOW 和 SELECT 試驗，司美格魯肽改善了 NYHA II-IV 級癥狀、身體活動受限情況和運動功能，同時使 N 末端腦鈉肽前體降低了 30%，心血管死亡以及因心力衰竭相關事件而需要強化治療或住院的復合終點降低了 31%（風險比為 0.69）。

       FLOW 試驗研究了 3533 名平均 BMI=32、患有 2 型糖尿?。═2D）和慢性腎?。–KD）的成年人。經過 3.4 年的隨訪，每周皮下注射 1 毫克司美格魯肽可降低包括腎衰竭事件、持續(xù) eGFR 下降 50%及以上或因腎臟相關或心血管原因死亡在內的復合結局的發(fā)生率（安慰劑組為 23.2%，司美格魯肽組為 18.7%；風險比 0.76）?；谶@些結果，2025 年 1 月，美國 FDA 擴大了司美格魯肽的處方適應癥，用于降低患有 2 型糖尿病和慢性腎臟病的成年人腎臟疾病進展、腎衰竭和因心血管疾病死亡的風險。

       SOUL 試驗評估了口服司美格魯肽在 2 型糖尿病患者中的心血管安全性。結果進一步證實了 GLP-1 類藥物在有或無 SGLT2i 聯(lián)合使用的情況下對心腎的益處。在這項納入了超過 9600 名患有 2 型糖尿病且伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病、慢性腎臟病或兩者兼有的受試者的安慰劑對照試驗中，與安慰劑相比，每日最大劑量 14 毫克的口服司美格魯肽治療使主要復合心血管不良事件的相對風險降低了 14%（風險比為 0.86），平均隨訪時間為 47.5 ± 10.9 個月。結果顯示，口服司美格魯肽的效果沒有異質性，且在使用 SGLT2i 的受試者中顯示出顯著益處?？诜久栏耵旊闹委熯€降低了幾個預先指定的次要結局的發(fā)生率，包括心血管死亡（風險比為 0.93），五種主要腎臟疾病復合事件（風險比為 0.91），以及兩種主要不良肢體事件復合事件（風險比為 0.71）。值得注意的是，口服司美格魯肽的整體安全性與之前的試驗結果一致。無論是否使用 SGLT2i，觀察到的心腎獲益都進一步證明了以司美格魯肽為代表的 GLP-1 類藥物在 2 型糖尿病患者全面的心臟代謝護理中的治療價值。

       代謝性肝病

       在一項針對 1200 名患有代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）且纖維化分期為 F2-F3（平均 BMI 為 34.6）的成年人的 240 周 3 期臨床試驗中，對于前 800 名參與者，在 72 周內，每周 2.4 毫克的司美格魯肽改善了肝臟組織學。與安慰劑相比，司美格魯肽提高了脂肪性肝炎緩解率（63% 對 34%），且未加重肝纖維化，同時減少了肝纖維化（37% 對 23%），且未加重脂肪性肝炎。預計 2029 年將公布更多安全性和有效性結果。由于肝細胞不表達 GLP-1R，司美格魯肽的益處可能是繼發(fā)于體重減輕，或者間接反映了司美格魯肽對改善肝臟代謝和炎癥的局部或全身作用。

       在一項為期 48 周的治療代謝障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的平均 BMI=36 的 293 名參與者的2 期臨床試驗中，Survodutide（同時靶向 GCGR 和 GLP-1R）改善了 62% 的參與者的 MASH，且纖維環(huán)未惡化，而安慰劑組僅改善了 14%。此外，在一項為期 52 周的 2 期臨床試驗中，使用 GIPR/GLP-1R 共激動劑替爾泊肽治療，患者的體重減輕，并減少了 MASH 的范圍，纖維化未惡化。更大的體重減輕與 MASH 消退且纖維化未惡化的更高發(fā)生率相關，但體重減輕與纖維化減輕且 MASH 未惡化的關聯(lián)不太明顯。

       骨關節(jié)炎

       STEP 9 試驗納入了 407 名經臨床和影像學診斷為中度膝骨關節(jié)炎且至少有中度疼痛、BMI ≥30 的患者，結果顯示，在 68 周內，每周使用 2.4 毫克司美格魯肽治療可使 WOMAC 疼痛評分（范圍 0-100，分數越高表明疼痛越嚴重）降低 41.7 分，而使用安慰劑的患者則降低 27.5 分。司美格魯肽使體重減輕了 13.7%，而使用安慰劑的患者體重減輕了 3.2%，這可能是部分觀察到的益處的原因所在。

       阻塞性睡眠呼吸暫停

       2024 年，基于 SURMOUNT-OSA 試驗 3 期的結果，替而泊肽獲批用于患有中重度阻塞性睡眠呼吸暫停且伴有肥胖癥的成年人。試驗 1 包括 234 名基線時未接受正壓通氣治療的成年人，試驗 2 則納入了 235 名基線時正在接受正壓通氣治療治療的成年人。兩項試驗中的參與者均以 1：1 的比例隨機分配，接受最大耐受劑量的替爾泊肽（10 毫克或 15 毫克）或安慰劑治療，療程為 52 周。在 52 周的隨訪中，與安慰劑相比，替爾泊肽顯著降低了主要結局指標--呼吸暫停低通氣指數，試驗 1 中替爾泊肽組為每小時減少 25.3 次，安慰劑組為每小時減少 5.3 次，估計治療差異為每小時減少 20.0 次。在試驗 2 中，52 周時呼吸暫停低通氣指數的變化為替爾泊肽組每小時減少 29.3 次，安慰劑組為每小時減少 5.5 次，估計治療差異為每小時減少 23.8 次。

       外周動脈疾病

       STRIDE 試驗研究了司美格魯肽每周 1 毫克對患有外周動脈疾病（表現為間歇性跛行和外周肢體血流受損的血流動力學證據）且年齡在 18 歲及以上、患有 2 型糖尿病的參與者的療效。在 52 周時，隨機分配使用司美格魯肽的試驗參與者最大步行距離顯著增加。值得注意的是，相比安慰劑，使用司美格魯肽與約 4 千克的體重減輕相關，且步行距離的增加與實現的體重減輕程度之間存在適度的相關性。

       神經保護作用

       GLP-1 類藥物可降低中風發(fā)生率，這一結論在包括 SELECT、SUSTAIN-6、REWIND 和 PIONEER 6 在內的多項主要心血管結局試驗中得到證實。這些作用可能源于代謝改善；中樞神經系統(tǒng)中的直接作用，包括調節(jié)神經炎癥；抑制血小板聚集；減少動脈粥樣硬化；保護血管完整性；以及降低氧化應激。GLP-1 類藥物還與 2 型糖尿病患者全因癡呆（包括阿爾茨海默病）風險降低有關。正在進行的 EVOKE 和 EVOKE+ 試驗正在測試口服司美格魯肽（14 毫克/天）對早期癥狀性、生物標志物確診的阿爾茨海默病的疾病修正潛力。每項試驗將招募 1840 名參與者，治療 156 周。主要終點是第 104 周時 CDR 評分的變化。預計結果將于 2025 年公布，擴展階段將持續(xù)到 2026 年。

       GLP-1 類藥物影響的生物通路

       GLP-1 類藥物如何在部分不依賴于減重的情況下帶來益處仍不完全清楚。GLP-1 類藥物所針對的許多慢性疾病，包括心血管疾病、慢性腎病、MASLD、骨關節(jié)炎、外周動脈疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停，都存在失調的炎癥，這種情況通常發(fā)生在胰島素抵抗和肥胖的背景下。胰島素抵抗本身在這些疾病的病理生理學發(fā)揮著核心作用，并且與慢性低度炎癥密切相關。GLP-1 類藥物在這些疾病中的臨床療效主要是通過減重介導的，還是通過改善胰島素敏感性、恢復代謝控制和減輕炎癥等其他機制介導的，仍是一個懸而未決的問題，因為大多數大型臨床試驗的設計并非旨在闡明潛在的分子機制。此外，主要結局試驗的結果也未根據所達到的減重程度進行一致分析。值得注意的是，SELECT 試驗研究者的一份初步報告表明，主要結局指標降低 20% 并不取決于體重減輕的程度。

       GLP-1 類藥物在臨床試驗中始終能降低炎癥生物標志物水平，并在動物模型和人類中抑制炎癥反應，部分作用與體重減輕無關。這些免疫調節(jié)作用體現在 CRP、TNF-α、MCP-1、MMP-9、SAA 和 IL-6 以及其他炎癥細胞因子和氧化應激標志物水平的降低。值得注意的是，司美格魯肽調控的循環(huán)蛋白質組顯示炎癥相關蛋白的調節(jié)，部分與體重減輕無關。

       至少有三種互補的作用機制有助于 GLP-1 類藥物的抗炎作用。這些作用包括對關節(jié)、心臟、腎臟、肝臟和免疫細胞內 GLP-1R+ 細胞的直接影響，以及通過減輕體重和控制血糖，以及通過器官間通訊激活中樞神經系統(tǒng)神經元子集中的 GLP-1R 來抑制炎癥的間接作用。GLP-1 還可能通過作用于多個器官內的內皮細胞和血管平滑肌細胞來改善器官健康，這些細胞類型控制局部血流以及局部免疫調節(jié)作用。將 GLP-1 類藥物的臨床作用與一系列不斷擴大的健康結局改善聯(lián)系起來的確切分子機制仍需進一步研究。

       結論與未來方向

       GLP-1 類藥物出人意料的廣泛益處如今已擴展到降低心力衰竭、中風、心肌梗死、糖尿病腎病、代謝性肝病、骨關節(jié)炎、外周血管疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)病率。正在進行的試驗還在探索 GLP-1 類藥物在物質濫用、精神疾病以及神經退行性疾病患者中的應用。對 GLP-1 類藥物作用和益處的更詳細闡釋，這些作用和益處可能部分獨立于體重減輕和葡萄糖代謝，可能會提供新的治療機會，以更精準地靶向并進一步擴大 GLP-1 類藥物的使用范圍，也許在體重減輕并非首要目標的情況下，使用成本更低且不良事件更少的較低劑量。

       雖然諸如司美格魯肽和替爾泊肽等 GLP-1 類藥物用于治療 2 型糖尿病和肥胖癥的有效劑量范圍已明確，但對于炎癥減輕或物質濫用、阿爾茨海默病等神經退行性疾病等病癥的劑量反應關系仍不清楚。值得注意的是，在一些患有神經精神疾病的人群中，體重減輕可能并非理想結果。因此，了解 GLP-1 類藥物在 2 型糖尿病或肥胖癥以外的病癥中的劑量反應關系，明確最佳治療時長，并確定產生獨立于體重減輕之外益處的關鍵 GLP-1 調控回路，可能會為這些藥物的使用開辟新的途徑，理想情況下能同時優(yōu)化療效和耐受性。

       原文鏈接：

       https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00287-3