結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大致命惡性腫瘤，超過 30% 的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已處于晚期。新輔助放療，無論是單獨(dú)使用還是與化療聯(lián)合使用，在根治性和姑息性治療中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到這是一種治療局部晚期病例的標(biāo)準(zhǔn)且有效的方法，然而，僅有 15%-30% 的直腸癌患者能達(dá)到病理完全緩解（pCR），而其他患者可能僅有輕微響應(yīng)或無響應(yīng)，出現(xiàn)短暫緩解，甚至因放射抵抗而迅速出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，了解導(dǎo)致放療失敗的機(jī)制對(duì)于直腸癌的臨床治療至關(guān)重要。
2025 年 7 月 28 日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院章真、張慧及東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院肖澤彬等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Interferon-driven CAF reprogramming augments immunogenic response to neoadjuvant radiotherapy in colorectal cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一類對(duì)放療有響應(yīng)的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）亞群--ilCAF，在 ilCAF 中激活 IFN-γ/STING 信號(hào)通路可增強(qiáng)放療效果，STING 激動(dòng)劑與放療協(xié)同作用，能夠增強(qiáng)放療效果并克服放療抵抗性。
在直腸癌患者中，新輔助放療的治療效果受到癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的可塑性和異質(zhì)性的阻礙。然而，其潛在機(jī)制尚不清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)直腸癌患者的樣本進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一種具有高表達(dá)干擾素調(diào)節(jié)因子-1（IRF1）特征的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）亞群--ilCAF，這些 ilCAF 在多種實(shí)體瘤（包括直腸癌）的放療反應(yīng)增強(qiáng)的腫瘤中富集。
從機(jī)制上來說，干擾素-γ（IFN-γ）信號(hào)驅(qū)動(dòng) ilCAF 的極化，通過分泌 CCL4/CCL5 吸引 T 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。在放療敏感和放療耐藥的結(jié)直腸癌中，IFN-γ/干擾素基因刺激因子（STING）信號(hào)通路的激活可重編程基質(zhì)并增強(qiáng)抗腫瘤免疫。而在 CAF 中沉默 STING 會(huì)損害 ilCAF 的富集，并降低腫瘤對(duì)放療的敏感性。將 STING 激動(dòng)劑與放療相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的腫瘤抑制，為臨床轉(zhuǎn)化提供了有力的依據(jù)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
ilCAF（其特征在于表達(dá) IRF1 和 CCL4）對(duì)放療有響應(yīng)。
IFN-γ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促使 ilCAF 極化以分泌 CCL4 和 CCL5；
在 ilCAF 中激活 IFN-γ/STING 信號(hào)通路可增強(qiáng)放療效果；
STING 激動(dòng)劑與放療協(xié)同作用，增強(qiáng)其療效并克服放療抵抗性。
總的來說，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了 IFN-STING 信號(hào)通路在調(diào)控 ilCAF 極化過程中的關(guān)鍵作用。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）亞型 ilCAF 的數(shù)量增多，能夠通過分泌趨化因子 CCL4 和 CCL5，增強(qiáng)內(nèi)源性免疫反應(yīng)，最終有助于提高直腸癌患者的總生存率。這些發(fā)現(xiàn)突顯了將 STING 激動(dòng)劑與放療相結(jié)合的轉(zhuǎn)化潛力，為癌癥治療中的進(jìn)一步探索提供了有力依據(jù)。值得注意的是，盡早啟動(dòng)這種聯(lián)合策略可能會(huì)增強(qiáng)初始的抗腫瘤反應(yīng)，并減輕治療耐藥性的出現(xiàn)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00324-6
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