摘要：隨著 Leqembi、Kisunla 等疾病修飾療法獲批，阿爾茨海默?。ˋD）研發(fā)熱度持續(xù)升溫，但這些藥物的局限性推動(dòng)行業(yè)重新聚焦癥狀管理。百時(shí)美施貴寶、 Acadia、大塚等企業(yè)正通過(guò)老藥新用、機(jī)制創(chuàng)新等方式，開(kāi)發(fā)針對(duì)精神癥狀、認(rèn)知衰退的療法，構(gòu)建 "延緩進(jìn)展 + 改善生活質(zhì)量" 的整體治療體系。這種轉(zhuǎn)變不僅回應(yīng)了中晚期患者的迫切需求，也讓 AD 治療從 "單一靶點(diǎn)攻堅(jiān)" 邁向 "全病程管理"。
一、疾病修飾療法的瓶頸：催生癥狀管理需求
2023-2024 年，Leqembi（百健 / 衛(wèi)材）和 Kisunla（禮來(lái)）的獲批標(biāo)志著 AD 治療進(jìn)入 "疾病修飾時(shí)代"，但它們的短板日益凸顯：僅適用于輕度至中度患者，對(duì)中晚期認(rèn)知衰退無(wú)效；淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）等副作用發(fā)生率較高；且無(wú)法緩解幻覺(jué)、躁動(dòng)等精神癥狀。據(jù)阿爾茨海默病國(guó)際組織數(shù)據(jù)，2020 年全球癡呆患者達(dá) 5500 萬(wàn)，預(yù)計(jì) 2030 年增至 7800 萬(wàn)，其中超半數(shù)會(huì)出現(xiàn)精神行為癥狀。"這些癥狀是患者進(jìn)入長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)的主要原因，對(duì)家庭的沖擊甚至超過(guò)記憶喪失。"Acadia 制藥 CEO Catherine Owen Adams 指出。傳統(tǒng)對(duì)癥藥物如膽堿酯酶抑制劑（如安理申）效果有限，行業(yè)亟需更有效的解決方案。
二、癥狀管理新探索：從老藥新用到機(jī)制突破
藥企正通過(guò)多元路徑填補(bǔ)空白，形成差異化布局：1. 抗精神病藥物跨界應(yīng)用
百時(shí)美施貴寶（BMS）的 Cobenfy 成為焦點(diǎn)。該藥最初由禮來(lái)研發(fā)用于 AD，后經(jīng) Karuna Therapeutics 改造為 M1/M4 受體激動(dòng)劑與抗膽堿能藥物的復(fù)方制劑，2024 年獲批治療精神分裂癥。如今 BMS 重啟其 AD 根源，在 III 期 ADEPT-2 試驗(yàn)中評(píng)估其對(duì) AD 相關(guān)精神病（幻覺(jué)、妄想）的療效，400 名患者數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)年底公布。
"早期試驗(yàn)顯示它對(duì)精神病癥狀的改善顯著，我們希望回歸其最初的治療使命。"BMS 神經(jīng)科學(xué)研發(fā)副總裁 Ken Rhodes 表示。2. 精準(zhǔn)靶向精神癥狀
Acadia 的 ACP-204 是 5-HT2A 受體反向激動(dòng)劑，其前代藥物 Nuplazid 已獲批治療帕金森病精神病。目前它在 II 期試驗(yàn)中針對(duì) AD 相關(guān)精神病，預(yù)計(jì) 2026 年夏公布數(shù)據(jù)。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，其副作用更少，降低了老年患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（此類藥物曾因增加 70% 死亡率被加黑框警告）。大塚與靈北的 Rexulti 則走在前列，2023 年成為首個(gè)獲批治療 AD 躁動(dòng)的藥物。盡管仍帶黑框警告，但其在臨床試驗(yàn)中顯著降低了患者的攻擊行為和情緒波動(dòng)，為中晚期患者提供了重要選擇。
三、整體治療體系：從 "修飾疾病" 到 "改善生活"
行業(yè)正構(gòu)建 "全病程干預(yù)" 框架：早期用 Leqembi/Kisunla 延緩進(jìn)展，中期用 Cobenfy/Rexulti 控制精神癥狀，晚期通過(guò)認(rèn)知訓(xùn)練、家庭護(hù)理支持提升生活質(zhì)量。這種轉(zhuǎn)變背后，是對(duì) AD 復(fù)雜性的重新認(rèn)知 -- 它不僅是淀粉樣蛋白沉積的問(wèn)題，還涉及 tau 蛋白纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等多重機(jī)制。BMS 的布局頗具代表性：除 Cobenfy 外，其 eIF2B 激活劑（I 期）靶向整合應(yīng)激反應(yīng)，旨在保護(hù)突觸功能；FAAH/MAGL 雙抑制劑（II 期）調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性，緩解躁動(dòng)和癲癇樣發(fā)作。"我們既要阻止疾病進(jìn)展，也要讓患者活得更有尊嚴(yán)。"Rhodes 強(qiáng)調(diào)。禮來(lái)也在擴(kuò)展邊界：Kisunla 的劑量?jī)?yōu)化方案降低了 ARIA 風(fēng)險(xiǎn)；III 期 TRAILBLAZER-ALZ 3 試驗(yàn)探索在無(wú)癥狀人群中預(yù)防發(fā)病；而諾和諾德的司美格魯肽（III 期 EVOKE 試驗(yàn)，9 月出結(jié)果）則試圖將代謝調(diào)控與神經(jīng)保護(hù)結(jié)合，開(kāi)辟全新路徑。
四、挑戰(zhàn)與展望：平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益
癥狀管理療法仍面臨爭(zhēng)議。傳統(tǒng)抗精神病藥的黑框警告陰影未散，Rexulti 獲批時(shí)咨詢委員會(huì)曾激烈爭(zhēng)論其風(fēng)險(xiǎn)收益比；Cobenfy 的精神分裂癥 III 期試驗(yàn)曾因療效不足失敗，其 AD 數(shù)據(jù)需嚴(yán)格驗(yàn)證。支付方的態(tài)度也至關(guān)重要。AD 癥狀療法年治療費(fèi)約 1-2 萬(wàn)美元，若不能顯著減少住院率或護(hù)理成本，醫(yī)保覆蓋可能受限。但分析師認(rèn)為，隨著整體治療理念普及，這類藥物的市場(chǎng)規(guī)模有望從當(dāng)前的 15 億美元增至 2030 年的 50 億美元。對(duì)患者而言，這種轉(zhuǎn)變意味著更多希望。一位 AD 患者家屬表示："我們不僅需要藥物延緩衰退，更需要讓親人在清醒時(shí)少些痛苦、多些平靜。" 當(dāng)行業(yè)從 "治愈疾病" 的執(zhí)念轉(zhuǎn)向 "改善生活" 的務(wù)實(shí)，阿爾茨海默病的治療圖景正變得更加立體而溫暖。
參考來(lái)源：https://www.biospace.com/drug-development/as-alzheimers-space-heats-up-biopharma-leans-in-to-holistic-treatment
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