分泌蛋白（例如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和可溶性酶）介導(dǎo)著廣泛的生理功能，包括細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫反應(yīng)。盡管研究歷史悠久，但基于分泌蛋白的抗癌療法仍存在諸多局限性。例如，很少有患者對(duì)工程改造的 IL-2 產(chǎn)生客觀反應(yīng)。同樣，抗細(xì)胞因子療法往往無(wú)法帶來(lái)臨床益處。
這些治療局限性的背后是缺乏對(duì)癌癥中分泌蛋白功能的系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)。人類基因組中約有 1903 個(gè)編碼分泌蛋白的基因，但其中 61% 的基因在文獻(xiàn)中未見有與癌癥相關(guān)的功能報(bào)道。大多數(shù)關(guān)于分泌蛋白的基礎(chǔ)和治療性研究都集中于約 100 種廣為人知的細(xì)胞因子（例如 IL-2、IL-15、VEGF 或 TGF-β），而大部分的分泌蛋白庫(kù)仍未被探索。這種偏見在很大程度上源于用于研究生理環(huán)境中分泌蛋白的方法存在局限性。
2025 年 7 月 28 日，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院/美國(guó)國(guó)家癌癥研究所姜鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合香港大學(xué)關(guān)新元團(tuán)隊(duì)（博士后龔蘭奇、羅潔為共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy 的研究論文。
該研究開發(fā)了癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺(tái)--CIDE，并利用該平臺(tái)系統(tǒng)解析了人體中 1903 種編碼分泌蛋白的基因在腫瘤免疫微環(huán)境中的調(diào)控作用，成功鑒定出 AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 等分泌蛋白是新的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）調(diào)控因子。
該研究進(jìn)一步解析了 AOAH（酰氧酰基水解酶）通過(guò)雙重機(jī)制增強(qiáng)免疫治療--提高 T 細(xì)胞受體（TCR）對(duì)弱抗原的敏感性，增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答；通過(guò)清除抑制性脂質(zhì)，解除其對(duì)樹突狀細(xì)胞的免疫抑制作用。 這些發(fā)現(xiàn)為實(shí)體瘤免疫治療開辟了全新路徑。
龔蘭奇博士，現(xiàn)為香港大學(xué)助理教授，專注于腫瘤微環(huán)境的計(jì)算與實(shí)驗(yàn)研究及其對(duì)免疫治療和靶向治療的意義。龔蘭奇本科和碩士畢業(yè)于紐約大學(xué)，博士畢業(yè)于香港大學(xué)，師從關(guān)新元教授，2023-2025 年在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院/國(guó)家癌癥研究所江鵬研究員實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究。
分泌蛋白是細(xì)胞間通訊的中樞介質(zhì)，在多種疾病中可作為治療靶點(diǎn)。然而，編碼分泌蛋白的約 1903 個(gè)人類基因難以通過(guò)常規(guī)遺傳學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)性研究。
為了克服這一障礙，更廣泛地說(shuō)，為了發(fā)現(xiàn)新的癌癥治療方法，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺(tái)--CIDE（Cancer Immunology Data Engine），其整合了 90 個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)集，涵蓋了 8575 個(gè)腫瘤樣本的免疫治療結(jié)果，涉及 17 種實(shí)體瘤類型。
CIDE 能夠系統(tǒng)性識(shí)別所有與免疫治療結(jié)果相關(guān)的基因。研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注了 CIDE 優(yōu)先篩選出的那些之前未被發(fā)現(xiàn)與癌癥有關(guān)的分泌蛋白，并在小鼠模型中驗(yàn)證了 AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的調(diào)控作用。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了其中排名首位的熱門靶點(diǎn)--酰氧酰基水解酶（AOAH），其通過(guò)增強(qiáng) T 細(xì)胞受體（TCR）對(duì)弱抗原的敏感性，以及通過(guò)清除免疫抑制性的花生四烯酰磷脂酰膽堿及其氧化衍生物，來(lái)保護(hù)樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈和共刺激功能，在多種腫瘤模型中增強(qiáng)了免疫療法的效果。
總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)開發(fā)癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺(tái) CIDE，系統(tǒng)分析了 5957 名癌癥患者接受免疫治療后的 8575 組多組學(xué)數(shù)據(jù)（涵蓋17種實(shí)體瘤），系統(tǒng)揭示了分泌蛋白在免疫治療中的關(guān)鍵作用。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)如下：
CIDE：系統(tǒng)性解析癌癥中分泌蛋白功能的新工具
數(shù)據(jù)廣度：整合 90 個(gè)多組學(xué)數(shù)據(jù)集，涵蓋免疫治療臨床結(jié)果（例如療效、耐藥性、超進(jìn)展等）。
功能定位：高效篩選與免疫治療響應(yīng)相關(guān)的基因，突破傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究分泌蛋白的技術(shù)瓶頸。
開放資源：公開數(shù)據(jù)庫(kù)（https://cide.ccr.cancer.gov），助力個(gè)性化免疫治療研究。
新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：分泌蛋白調(diào)控免疫治療響應(yīng)
關(guān)鍵分子：AOAH、CR1L、COLQ、ADAMTS7 等分泌蛋白被確認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的調(diào)控因子。
機(jī)制突破：AOAH 通過(guò)雙重機(jī)制增強(qiáng)免疫治療--提高 T 細(xì)胞受體（TCR）對(duì)弱抗原的敏感性，增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答；通過(guò)清除抑制性脂質(zhì)，解除其對(duì)樹突狀細(xì)胞的免疫抑制作用。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)意義
克服現(xiàn)有療法局限性：傳統(tǒng)細(xì)胞因子療法（例如 IL-2、VEGF 抑制劑）存在響應(yīng)率低、療效不穩(wěn)定等問(wèn)題，CIDE 篩選的分泌蛋白為新一代免疫治療提供精準(zhǔn)靶標(biāo)。
多瘤種適用性：AOAH 在多種腫瘤模型中的普適性驗(yàn)證提示其作為廣譜免疫增強(qiáng)劑的潛力。
未來(lái)方向
擴(kuò)展分泌蛋白功能圖譜：針對(duì) 61% 的此前未被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)的分泌蛋白基因，挖掘潛在調(diào)控免疫微環(huán)境的新分子；
靶向脂質(zhì)-免疫互作：基于 AOAH 相關(guān)的脂質(zhì)代謝通路開發(fā)小分子藥物或聯(lián)合療法；
臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證：推動(dòng) AOAH 等分子作為生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的臨床前及臨床試驗(yàn)。
本研究通過(guò)系統(tǒng)性多組學(xué)分析，揭示了分泌蛋白在免疫治療中的多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為癌癥治療從"經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)"向"數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)"的范式轉(zhuǎn)變提供了新路徑。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00793-7
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
