Nature：癌癥免疫治療新靶點(diǎn)——NNMT

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作者：王聰來源：生物世界

2025-07-31

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是一類異質(zhì)性細(xì)胞，通過細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑、旁分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫抑制來支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是一類異質(zhì)性細(xì)胞，通過細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑、旁分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫抑制來支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。CAF 通過直接抑制 CD8+ T 細(xì)胞或招募髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）來抑制抗腫瘤免疫，從而限制了免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的療效。

雖然癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）在支持癌癥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但目前仍然缺乏靶向 CAF 的療法。

2025 年 7 月 23 日，芝加哥大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity 的研究論文。

該研究揭示了 NNMT 通過癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）招募髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）進(jìn)入腫瘤，進(jìn)而促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了強(qiáng)效且特異性的 NNMT 抑制劑，能夠恢復(fù)抗腫瘤免疫。

2025 年 7 月 23 日，芝加哥大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity 的研究論文。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞 RNA 測序技術(shù)，探究了煙酰胺 N-甲基轉(zhuǎn)移酶（NNMT）在高級別漿液性卵巢癌中的作用。

該研究證明了 NNMT 在所有癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）亞型中均有表達(dá)，從機(jī)制上來說，NNMT 誘導(dǎo)的 H3K27me3 低甲基化促使癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）分泌補(bǔ)體，從而招募免疫抑制性的髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）進(jìn)入腫瘤，進(jìn)而促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。

NNMT 在所有癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）亞型中均有表達(dá)

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，在免疫功能正常的免疫活性小鼠中敲除 Nnmt 基因，通過增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的活化作用，抑制了卵巢癌、乳腺癌及結(jié)腸癌小鼠模型中的腫瘤生長。

通過高通量篩選，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)出了一種強(qiáng)效且特異性的 NNMT 抑制劑（NNMTi），該抑制劑在多種小鼠腫瘤模型中減輕了腫瘤負(fù)荷和轉(zhuǎn)移，并通過減少癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的髓源性抑制細(xì)胞募集以及重新激活 CD8+ T 細(xì)胞活化，恢復(fù)了免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法抗腫瘤效果。

這項(xiàng)研究表明，NNMT 是腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性的關(guān)鍵調(diào)控因子，是減輕免疫抑制、提高癌癥免疫治療效果的有前景的新靶點(diǎn)。