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前言
在免疫學(xué)領(lǐng)域，"訓(xùn)練免疫"（Trained Immunity, TRIM）的發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)免疫記憶僅屬于適應(yīng)性免疫的認(rèn)知。過去十年間，研究逐漸揭示：先天免疫系統(tǒng)也能通過表觀遺傳和代謝重編程形成"記憶"，從而對后續(xù)刺激產(chǎn)生增強(qiáng)或抑制的長期反應(yīng)。這一機(jī)制不僅在感染防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用，更與慢性炎癥性疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）和癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。 慢性炎癥是癌癥、心血管疾病等重大疾病的共同病理基礎(chǔ)，而訓(xùn)練免疫的"雙刃劍"特性使其成為調(diào)控疾病進(jìn)程的關(guān)鍵靶點(diǎn)。例如，訓(xùn)練免疫既能通過增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)抑制癌癥，也可能因過度激活炎癥通路加劇組織損傷。本文將從機(jī)制到應(yīng)用，系統(tǒng)解析訓(xùn)練免疫在健康與疾病中的復(fù)雜角色，并探討其臨床轉(zhuǎn)化潛力。
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什么是訓(xùn)練免疫
訓(xùn)練免疫是先天免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞）在短暫接觸病原體或內(nèi)源性刺激后，通過表觀遺傳和代謝重編程形成的長期功能增強(qiáng)狀態(tài)。這種"記憶"不依賴基因突變，而是通過染色質(zhì)修飾（如組蛋白甲基化）和代謝通路（如糖酵解、谷氨酰胺代謝）的調(diào)控實(shí)現(xiàn)。
其作用機(jī)制包括以下三個(gè)方面：
表觀遺傳重編程
刺激物（如β-葡聚糖、卡介苗）激活模式識別受體（PRR），觸發(fā)組蛋白修飾（如H3K4me3），開放促炎基因（如TNF-α、IL-6）的啟動子區(qū)域，使其在二次刺激時(shí)快速響應(yīng)。
代謝重塑
誘導(dǎo)糖酵解和膽固醇合成增強(qiáng)，提供能量和代謝中間體，維持細(xì)胞的"促炎表型"。
細(xì)胞類型擴(kuò)展
不僅限于免疫細(xì)胞，造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞甚至上皮細(xì)胞也能通過訓(xùn)練免疫傳遞記憶。 例如，β-葡聚糖預(yù)處理可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表觀遺傳重編程，使其在腫瘤微環(huán)境中釋放活性氧（ROS），抑制腫瘤生長。這種非特異性免疫增強(qiáng)為抗感染和抗腫瘤提供了新思路，但也可能因持續(xù)炎癥導(dǎo)致病理損傷。
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訓(xùn)練免疫在感染中的作用
訓(xùn)練免疫最初被發(fā)現(xiàn)于對抗病原體再感染的過程中。例如卡介苗，接種后不僅預(yù)防結(jié)核病，還能通過重編程造血干細(xì)胞，增強(qiáng)對呼吸道病毒（如流感病毒、新冠病毒）的廣譜保護(hù)。另一個(gè)例子是β-葡聚糖，真菌細(xì)胞壁成分可訓(xùn)練單核細(xì)胞，使其二次接觸病原體時(shí)大量分泌TNF-α和IL-6，加速病原清除。
這種機(jī)制有其特定的優(yōu)勢，第一能夠快速響應(yīng)，與適應(yīng)性免疫需數(shù)周形成記憶不同，訓(xùn)練免疫在數(shù)天內(nèi)即可激活。其次可以提供廣譜保護(hù)，針對不同病原體（如細(xì)菌、病毒、真菌）形成非特異性防御。
然而，過度訓(xùn)練可能導(dǎo)致免疫耐受或炎癥風(fēng)暴。例如，長期暴露于脂多糖（LPS）會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞"耐受"，抑制后續(xù)免疫反應(yīng)，增加敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。
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訓(xùn)練免疫在慢性炎癥性疾病中的作用
慢性炎癥性疾病中，訓(xùn)練免疫常表現(xiàn)為促炎表型的持續(xù)激活，引起代謝失衡和表觀遺傳鎖定。例如，胰島素抵抗通過mTOR通路增強(qiáng)巨噬細(xì)胞糖酵解，促使其在脂肪組織中釋放IL-6，加劇代謝性炎癥；組蛋白修飾使促炎基因長期開放，即使初始刺激消失，炎癥仍持續(xù)。
這些改變會驅(qū)動病理進(jìn)程：包括動脈粥樣硬化，高膽固醇血癥訓(xùn)練單核細(xì)胞，使其在血管壁中分泌更多IL-1β和TNF-α，促進(jìn)斑塊形成；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，自身抗原（如瓜氨酸化蛋白）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表觀遺傳重編程，持續(xù)釋放促炎因子，加劇關(guān)節(jié)破壞；以及神經(jīng)退行性疾病，小膠質(zhì)細(xì)胞的訓(xùn)練免疫導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白清除能力下降，同時(shí)釋放過量炎癥介質(zhì)，加速神經(jīng)損傷。
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訓(xùn)練免疫在癌癥中的作用
訓(xùn)練免疫在癌癥中呈現(xiàn)"矛盾角色"：一方面產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，例如β-葡聚糖能夠訓(xùn)練中性粒細(xì)胞產(chǎn)生ROS，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；此外，卡介苗通過激活巨噬細(xì)胞的M1表型，增強(qiáng)腫瘤免疫監(jiān)視，已用于膀胱癌治療。
而另一方面，訓(xùn)練免疫也有促腫瘤作用：慢性炎癥訓(xùn)練巨噬細(xì)胞向M2表型極化，分泌IL-10和VEGF，促進(jìn)血管生成和免疫抑制；此外，腫瘤微環(huán)境中的乳酸和缺氧誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞糖酵解，促使其分泌IL-1β，加速腫瘤轉(zhuǎn)移。例如，肝癌患者中，HBV感染誘導(dǎo)的免疫耐受狀態(tài)可能通過訓(xùn)練免疫促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
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靶向訓(xùn)練免疫的治療策略
針對訓(xùn)練免疫的"雙刃劍"特性，治療需精準(zhǔn)調(diào)控：
一方面需要抑制病理性訓(xùn)練免疫：通過表觀遺傳抑制劑，如組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可阻斷促炎基因的持續(xù)激活，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。或者通過代謝干預(yù)，抑制糖酵解（如2-DG）或甲羥戊酸途徑，逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞的促炎表型。另一方面需要增強(qiáng)保護(hù)性訓(xùn)練免疫，如疫苗佐劑：β-葡聚糖與腫瘤疫苗聯(lián)用，增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。此外，通過個(gè)性化治療，根據(jù)患者炎癥狀態(tài)調(diào)整干預(yù)策略。
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小結(jié)
訓(xùn)練免疫重新定義了先天免疫的"記憶"能力，其在慢性炎癥和癌癥中的雙重角色為疾病治療提供了新范式。"訓(xùn)練免疫既是疾病的推手，也是治療的鑰匙" ，唯有平衡其促炎與保護(hù)效應(yīng)，方能解鎖人類對抗慢性疾病的新紀(jì)元。
參考文獻(xiàn)：
Trained immunity in chronic inflammatory diseases and cancer. Nat Rev Immunol.2025 Jan 31
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