7月創(chuàng)新藥大放光芒，其中兩個(gè)大事件尤為耀眼，一是維立志博吸引超3000億港元資金認(rèn)購，上市首日大漲92%，現(xiàn)總市值18億美元，燃起市場(chǎng)對(duì)4-1BB雙抗的熱情；二是Abivax單日大漲586%，其僅有一個(gè)臨床階段管線Obefazimod，凸顯海內(nèi)外Biotech的巨大差異，美股Biotech研發(fā)模式更為聚焦，對(duì)數(shù)據(jù)讀出的反應(yīng)更為強(qiáng)烈。

       與上述兩家Biotech異曲同工，I-Mab是時(shí)候價(jià)值重估了。

       I-Mab于2024年2月剝離中國(guó)資產(chǎn)獨(dú)立運(yùn)營(yíng)，成為血統(tǒng)純正的國(guó)際性創(chuàng)新Biotech，聚焦兩項(xiàng)4-1BB雙抗管線資產(chǎn)，Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)處于美國(guó)臨床I期，相比維立志博核心管線LBL-024（PD-L1 x 4-1BB）具有差異化優(yōu)勢(shì)，Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）在2025 ESMO GI讀出驚艷數(shù)據(jù)，憑借獨(dú)特的條件性激活機(jī)制，以及71%的整體ORR和83%的推薦劑量組ORR，體現(xiàn)出BIC潛力價(jià)值。

       7月17日，I-Mab收購Bridge Health 100%股權(quán)，All in 4-1BB平臺(tái)，為Givastomig下一步潛在的大型BD打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

       I-Mab今年以來上漲近150%（截至7月25日），但4-1BB雙抗的價(jià)值還遠(yuǎn)未釋放，知名投行Jefferies對(duì)I-Mab給出5美元的目標(biāo)價(jià)，仍有翻倍空間。Ragistomig大適應(yīng)癥進(jìn)度領(lǐng)先于維立志博LBL-024，I期單藥治療已結(jié)束，在末線固體瘤病人中獲得27%ORR，其中71%的獲益病人接受過PD（L）1治療，從而顯示出Ragistomig在PD（L）1耐藥人群中的潛在價(jià)值。目前，Ragistomig正進(jìn)行優(yōu)化給藥方案的適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床研究。與此同時(shí)，Givastomig 劑量擴(kuò)展階段數(shù)據(jù)將于2026Q1發(fā)布，屆時(shí)我們有望再次見識(shí)美股Biotech數(shù)據(jù)催化的威力。

       這是云頂新耀之后又一個(gè)逆勢(shì)成功翻盤的故事，控股股東康橋資本一直都是親自下場(chǎng)，把有限的資源聚焦于價(jià)值最大化的地方，I-Mab的每個(gè)關(guān)鍵戰(zhàn)略決策后面都站著康橋資本。

       01

       4-1BB雙抗價(jià)值如何？

       維立志博擁有一項(xiàng)4-1BB雙抗資產(chǎn)，而I-Mab擁有兩項(xiàng)4-1BB雙抗資產(chǎn)，并且全部在美國(guó)開展臨床。

       踩準(zhǔn)大藥方向

       4-1BB是在免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞上表達(dá)的共刺激受體，能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，且對(duì)于形成持久的腫瘤免疫記憶至關(guān)重要。4-1BB作為激動(dòng)劑，能夠重新激活凋亡的T細(xì)胞并大量擴(kuò)增，因此特別適合治療PD-1/PD-L1耐藥的或無效的冷腫瘤。

       據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，全球4-1BB抗體藥物市場(chǎng)將在2030年及2035年分別達(dá)至29億美元及174億美元。

       I-Mab踩準(zhǔn)大藥方向。PD-L1 x 4-1BB是二代IO的差異化技術(shù)路線，可媲美PD-1 x VEGF廣譜癌癥治療潛力，但競(jìng)爭(zhēng)格局更好；CLDN18.2×4-1BB集合兩大黃金靶點(diǎn)，有望加入一線胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療，全球胃癌藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2032年達(dá)到125億美元。

       然而，4-1BB靶點(diǎn)有較高研發(fā)壁壘，BMS和輝瑞都曾布局過4-1BB 單抗藥物，但分別因?yàn)楦味拘曰虔熜в邢薅K止開發(fā)。

       攻克毒性難題

       I-Mab兩項(xiàng)4-1BB雙抗具有低毒性，得益于精密的分子設(shè)計(jì)。以Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）為例，其CLDN18.2端結(jié)合力比安斯泰來Zolbetuximab（全球首個(gè)上市CLDN18.2單抗）高一個(gè)數(shù)量級(jí)，4-1BB端屬于部分激動(dòng)劑，結(jié)合強(qiáng)度被調(diào)低。如此形成條件性激活機(jī)制，Givastomig僅在表達(dá)CLDN18.2的腫瘤微環(huán)境中，通過與4-1BB受體的相互作用，條件性激活T細(xì)胞，既能增強(qiáng)T細(xì)胞在腫瘤部位的抗腫瘤活性，又可避免傳統(tǒng)4-1BB藥物在全身范圍內(nèi)激活T細(xì)胞可能引發(fā)的毒性反應(yīng)。Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)也是在腫瘤微環(huán)境中結(jié)合PD-L1以激活4-1BB，減輕肝臟毒性及全身免疫反應(yīng)。

       沖刺最佳療法

       Ragistomig (PD-L1 x 4-1BB)在I期單藥治療中，有44個(gè)實(shí)體腫瘤病人，其中65%過去接受過三線或三線以上治療，屬于末線病人，觀察到ORR為27%，DCR為69%。非頭對(duì)頭對(duì)比，Genmab的Acasunlimab（PD-L1 x 4-1BB）單藥治療中，ORR為6.6% 或13.3%，DCR為66%。

       Ragistomig末線單藥治療中，甚至觀察到完全緩解（CR）的病例，這個(gè)病例是一位卵巢癌患者，過去接受過7線治療。

       參考Genmab的Acasunlimab把每2周給藥改成每6周給藥后，PFS、OS都有提高，Ragistomig也在嘗試擴(kuò)大治療窗口，開展適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床研究，在劑量水平、給藥頻率上探索最優(yōu)方案，然后進(jìn)入下一輪臨床開發(fā)。

       Givastomig (CLDN18.2×4-1BB)在2025 ESMO GI讀出聯(lián)合O藥+化療治療一線胃癌Ib期研究數(shù)據(jù)：在8mg/kg與12mg/kg劑量組，ORR高達(dá)83%，優(yōu)于IO+化療（58%）和CLDN18.2單抗+化療（48%），疾病控制率100%。

       到數(shù)據(jù)截止日期，在接受治療的17例患者中，仍有8例在持續(xù)接受研究治療，其中，最長(zhǎng)的治療持續(xù)時(shí)間達(dá)到11.3個(gè)月，顯示出優(yōu)秀的治療持久性。

       Givastomig低毒性是關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)，使其能夠與一線胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（O藥+化療）聯(lián)用，而不增加安全性信號(hào)，未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），未出現(xiàn)4-1BB類藥物常見的肝酶升高情況，常見治療相關(guān)不良事件（TRAE）多為1/2 級(jí)，且事件發(fā)生率與O藥+化療一致，沒有3級(jí)惡心嘔吐癥狀，而獲批的Zolbetuximab+化療具有更高的3級(jí)及以上胃腸道毒性發(fā)生率。

       有安全性背書，Givastomig才以用于一線胃癌治療，與標(biāo)準(zhǔn)治療簡(jiǎn)單疊加形成三藥聯(lián)合用藥，且不改變標(biāo)準(zhǔn)用藥，這也是監(jiān)管機(jī)構(gòu)所樂見的。

       強(qiáng)效+低毒，比CLDN18.2單抗或ADC具有更大的臨床價(jià)值，Givastomig有望成為同類最佳CLDN18.2靶向療法。

       02

       重現(xiàn)云頂新耀奇跡，康橋資本造就又一逆勢(shì)翻盤

       作為云頂新耀、I-Mab的孵化者和控股股東，康橋資本兩度主導(dǎo)逆勢(shì)翻盤奇跡，這不是偶然，而是植根于康橋資本在生物醫(yī)藥方面下場(chǎng)運(yùn)營(yíng)的精神、企業(yè)家思維，以及在關(guān)鍵時(shí)刻力挽狂瀾的把控力。

       因?yàn)檫^于超前，開始都不被理解。

       2022年8月16日，云頂新耀股價(jià)暴跌16%，原因是Trop-2 ADC獲批上市不足百天，卻賣回給吉利德，這成為創(chuàng)新藥資本寒冬的一場(chǎng)大雪。然而，在康橋資本主導(dǎo)下，云頂新耀從2022年低谷至今，總市值從約20億元回升至約230億元。

       當(dāng)時(shí)，康橋資本提前嗅到國(guó)內(nèi)腫瘤領(lǐng)域內(nèi)卷的氣味，果斷賣掉Trop-2 ADC，回籠4.55億美元現(xiàn)金，轉(zhuǎn)而聚焦腎科領(lǐng)域，就這一個(gè)動(dòng)作，就讓云頂翻盤了。

       2024年2月，原天境生物拆分為兩家獨(dú)立運(yùn)營(yíng)的公司：I-Mab（納斯達(dá)克上市公司，美國(guó)biotech）和TJ Bio（吸納原上市公司中國(guó)團(tuán)隊(duì)及資產(chǎn)，中國(guó)biotech），這在當(dāng)時(shí)看上去又是一個(gè)感傷的故事。

       其實(shí)，在天境生物中美業(yè)務(wù)切割時(shí)，康橋資本就已經(jīng)預(yù)見到I-Mab將翻盤，而市場(chǎng)共識(shí)直到二代IO、4-1BB雙抗價(jià)值顯現(xiàn)時(shí)，才恍然大悟I-Mab翻盤了。

       康橋資本經(jīng)過艱苦努力，一開始為I-Mab做出前瞻性布局，留下具有海外權(quán)益的4-1BB雙抗，留下1.85億美元現(xiàn)金，這筆錢甚至超過維立志博IPO募資凈額。同時(shí)重組整個(gè)上市公司團(tuán)隊(duì)，精簡(jiǎn)組織機(jī)構(gòu)，提高資金利用效率，打造國(guó)際水準(zhǔn)的Biotech，把資金用在價(jià)值最大化的地方，以最快速度推進(jìn)美國(guó)臨床，以最少的成本生成最多的臨床數(shù)據(jù)，然后靜待BD時(shí)機(jī)。

       7月17日，I-Mab宣布以全資收購BridgeHealth，All in 4-1BB平臺(tái)，此舉將筑牢Givastomig知識(shí)產(chǎn)權(quán)護(hù)城河，為后續(xù)BD掃除最后一個(gè)障礙。同時(shí)也筑起專利柵欄，鎖定上游權(quán)利，把后續(xù)CLDN18.2×CD3、CLDN18.2×CD47、CLDN18.2-ADC的全部潛在組合都收入I-Mab囊中，提前阻斷后來者的分子骨架。中國(guó)CLDN18.2賽道呈井噴態(tài)勢(shì)，但絕大多數(shù)使用外包CRO提供的鼠源抗體人源化改造，在親和力與表位上難以繞開BridgeHealth的專利族。I-Mab此次收購后，意味著后續(xù)國(guó)內(nèi)項(xiàng)目若繼續(xù)沿用同一表位，將面臨侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)；若要重新篩選抗體，則開發(fā)周期可能至少延后12-18個(gè)月。

       安斯泰來預(yù)測(cè)CLDN18.2單抗Zolbetuximab將在美國(guó)及日本地區(qū)創(chuàng)收的驅(qū)動(dòng)下實(shí)現(xiàn)銷售額高速增長(zhǎng)，年銷售峰值可達(dá)7億-14億美元。Zolbetuximab主要適用于PD-L1低表達(dá)，同時(shí)Claudin18.2高表達(dá)的患者中，而Givastomig沒有上述兩個(gè)條件的限制，在CLDN18.2低表達(dá)（<75%）人群中仍有80%緩解率，對(duì)任何PD-L1表達(dá)水平患者的緩解率均為71%。

       商業(yè)上，Zolbetuximab 2024年11 月在美國(guó)獲批，預(yù)計(jì)美國(guó)年銷售額2.2 億美元，全球峰值銷售額7 億至14 億美元。I-Mab Givastomig的患者覆蓋量級(jí)高10倍，具有超級(jí)BD的潛質(zhì)。大型制藥公司已在關(guān)注Givastomig的臨床數(shù)據(jù)，I-Mab也在與很多潛在的BD合作伙伴進(jìn)行深入溝通，比如BMS與I-Mab有一個(gè)供應(yīng)協(xié)議，免費(fèi)提供O藥供I-Mab臨床使用，同時(shí)擁有優(yōu)先購買權(quán)。

       I-Mab將利用自身的前期臨床開發(fā)優(yōu)勢(shì)，把藥物數(shù)據(jù)做扎實(shí)，然后盡快實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，希望能與有后期臨床開發(fā)、商業(yè)開發(fā)能力的公司達(dá)成license out或其他形式的交易。

       Givastomig之后，I-Mab奇跡繼續(xù)，有望將自身在美國(guó)市場(chǎng)的臨床開發(fā)優(yōu)勢(shì)，與中國(guó)高效、高質(zhì)量的醫(yī)藥創(chuàng)新相融合，以實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)遠(yuǎn)的成長(zhǎng)。

       主導(dǎo)兩次逆勢(shì)翻盤，已充分驗(yàn)證領(lǐng)先時(shí)代的洞察力和想象力，康橋資本締造的生物醫(yī)藥奇跡也將繼續(xù)。