阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常見的癡呆癥，患者早期常表現(xiàn)為記憶減退、語言障礙和空間定向困難，隨著病情加重，日常生活能力逐步喪失。阿爾茨海默病的典型病理特征包括腦內(nèi) β-淀粉樣斑塊的沉積和 Tau 蛋白神經(jīng)原纖維纏結，尤其以內(nèi)嗅皮層和海馬體最早受累，導致突觸損傷和神經(jīng)元退行。然而，為什么在阿爾茨海默病的病程中，這些關鍵腦區(qū)和特定細胞類型如此易受損，其背后的分子機制長期未明。
值得注意的是，一些個體即使在大腦中存在較高阿爾茨海默病病理負荷（例如大量斑塊和纏結）的情況下，仍能維持較好的認知功能，這種現(xiàn)象被稱為"認知抵抗力/認知韌性"（Cognitive resilience，CR）。認知韌性的存在提示了神經(jīng)系統(tǒng)可能具備抵御或緩沖病理損傷的細胞與分子機制。探索認知韌性的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控基礎，不僅有助于闡明阿爾茨海默病的發(fā)病機制，也為開發(fā)延緩認知衰退的新型干預策略提供重要啟示。因此，揭示阿爾茨海默病腦區(qū)和細胞類型的易感性，以及認知韌性個體如何維持認知功能，成為阿爾茨海默病研究的關鍵科學問題。
2025 年 8 月 1 日，麻省理工學院計算與人工智能系 Manolis Kellis 團隊與 Picower Institute 的蔡立慧團隊的劉尊鵬博士和張珊珊博士等，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer's disease progression and cognitive resilience 的研究論文。
該研究首次跨越六大關鍵腦區(qū)，在 111 例阿爾茨海默?。ˋD）患者及對照樣本中，運用單細胞表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組與多組學技術，系統(tǒng)性描繪了從表觀調(diào)控到基因轉(zhuǎn)錄的全景圖譜。該研究量化了"表觀基因組信息"（epigenomic information），并將其與阿爾茨海默病病理負荷、認知衰退、認知韌性、膠質(zhì)細胞狀態(tài)、遺傳風險及轉(zhuǎn)錄調(diào)控進行系統(tǒng)整合分析，揭示了腦區(qū)和細胞類型特異的表觀調(diào)控網(wǎng)絡如何在病理條件下影響神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞的功能與命運轉(zhuǎn)化，強調(diào)了表觀基因組穩(wěn)定性在認知保護中的核心作用，為理解阿爾茨海默病進程中的認知衰退機制與細胞退行提供了全新視角。
在這項研究中，研究團隊選取了 111 位個體（其中 57 例為非 AD、33 例為早期 AD、21 例為晚期 AD），涵蓋 6 個腦區(qū)（內(nèi)嗅皮層、海馬體、丘腦、角回、中顳皮層和前額葉皮層），共采集 384 份腦組織樣本，構建了 799 個單細胞轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組及多組學文庫，共獲得約 350 萬個細胞的高質(zhì)量表觀基因組與轉(zhuǎn)錄組圖譜。
通過對單細胞表觀基因組與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的深度整合，該研究繪制了一個涵蓋 7 大類細胞、67 個細胞亞型的高分辨率跨腦區(qū)單細胞表觀和轉(zhuǎn)錄全景圖譜，系統(tǒng)鑒定了超過 100 萬個順式調(diào)控元件，并定義了 123 個功能模塊。進一步分析揭示，阿爾茨海默病、精神疾病及免疫相關腦性狀的遺傳風險位點呈現(xiàn)細胞類型特異性關聯(lián)，為深入解析腦疾病的分子機制和開發(fā)精準干預策略提供了關鍵資源。
該研究揭示了阿爾茨海默病大腦中普遍存在"表觀基因組信息丟失"的現(xiàn)象：異染色質(zhì)松弛與活性染色質(zhì)功能減弱并存，這種"表觀基因組侵蝕"與神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞的功能衰退高度相關。進一步分析發(fā)現(xiàn)，不同腦區(qū)和細胞類型在易感性上存在顯著差異，其中內(nèi)嗅皮層和海馬體等阿爾茨海默病高易感區(qū)域的興奮性神經(jīng)元、齒狀回顆粒細胞和錐體細胞受損最為嚴重。
此外，膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病進程中呈現(xiàn)出"激活-耗竭"的雙相狀態(tài)：在早期激活階段，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的表觀信息水平逐漸升高，進入疾病響應狀態(tài)，并在峰值階段顯著富集阿爾茨海默病 GWAS 遺傳風險位點，提示遺傳易感性與表觀基因組動態(tài)存在高度耦合；然而，隨著阿爾茨海默病病理進展和炎癥反應的持續(xù)，這些"激活態(tài)"膠質(zhì)細胞逐漸進入"耗竭"狀態(tài)，表現(xiàn)為表觀信息丟失與功能耗竭，修復與穩(wěn)態(tài)維持能力下降，從而加重神經(jīng)退行性損傷。
該研究還深入解析了"認知韌性"的表觀基因組基礎。通過量化臨床認知評分與病理負荷的差異，研究團隊將受試者分為認知易損組、中間組和抵抗組。結果顯示，具有較強認知韌性的個體在興奮性神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞等關鍵亞型中普遍保有更高的表觀基因組信息。此外，認知韌性組的"激活態(tài)"膠質(zhì)細胞能夠持續(xù)維持表觀穩(wěn)定性，而易損組則出現(xiàn)明顯的表觀衰竭。該發(fā)現(xiàn)表明，表觀基因組穩(wěn)定性是支撐認知韌性的關鍵分子機制，為通過表觀遺傳干預增強認知功能、延緩阿爾茨海默病進展提供了全新思路。
最后，研究團隊發(fā)現(xiàn)，核結構完整性或是維系表觀穩(wěn)定性的關鍵"支撐梁"。研究團隊深入探究了表觀基因組穩(wěn)態(tài)維持和損壞的關鍵調(diào)控網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)核纖層蛋白、異染色質(zhì)支架等因子共同維護染色質(zhì)的三維空間組織與轉(zhuǎn)錄精度；相反，免疫通路的異常激活會催化基因組穩(wěn)定性的喪失，加速細胞退行。
跨腦區(qū)單細胞多組學系統(tǒng)剖析阿爾茨海默病和認知韌性的多維表觀調(diào)控分子機制
綜上所述，該研究通過跨腦區(qū)、多層次的單細胞多組學分析，深入闡明了阿爾茨海默病進程中表觀基因組穩(wěn)態(tài)失衡與"認知韌性"的守護機制，為后續(xù)基于表觀基因組穩(wěn)定性和完整性的治療策略提供了重要理論基礎，為阿爾茨海默病的精準治療開辟了新路徑。
麻省理工學院計算機與人工智能系 Manolis Kellis實驗室研究科學家劉尊鵬博士為論文的第一作者兼共同通訊作者。麻省理工學院計算機與人工智能系 Manolis Kellis 教授和Picower Institute的蔡立慧教授為論文共同通訊作者。麻省理工學院計算機與人工智能系 Manolis Kellis 實驗室博士后張珊珊博士為論文的共同第一作者。該研究得到浙江大學良渚實驗室熊旭深研究員、波士頓大學侯磊教授，麻省理工學院Whitehead研究所孫娜研究員、北京大學公共衛(wèi)生學院韓西坤研究員、北卡羅來納大學教堂山分校陳天龍教授的大力指導及支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00733-0
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