冬眠的動物具有極強的適應(yīng)能力，它們可以數(shù)月不吃不喝，肌肉不會萎縮，體溫降至接近冰點，新陳代謝和大腦活動也變得極其緩慢。當它們從冬眠中蘇醒時，能夠從類似于 2 型糖尿病、阿爾茨海默病和中風(fēng)等危險的健康變化中恢復(fù)過來。
2025 年 7 月 31 日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 同期發(fā)表了兩篇論文，這兩項研究表明，冬眠動物的超能力可能隱藏在我們?nèi)祟惖?DNA 中，并為如何解鎖這些超能力提供了線索，這為有朝一日開發(fā)出能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病和糖尿病的治療方法打開了大門。
這兩項研究均來自猶他大學(xué) Christopher Gregg 團隊，論文題目分別是：Genomic convergence in hibernating mammals elucidates the genetics of metabolic regulation in the hypothalamus；Conserved noncoding cis elements associated with hibernation modulate metabolic and behavioral adaptations in mice。
代謝調(diào)控對于健康和疾病的許多方面都至關(guān)重要。這兩篇論文通過研究與冬眠相關(guān)的基因變化，探究了哺乳動物代謝控制的遺傳基礎(chǔ)。
在第一項研究中，研究團隊對非冬眠小鼠和冬眠松鼠的基因表達和染色質(zhì)動態(tài)進行了比較分析，重點關(guān)注下丘腦這一參與代謝適應(yīng)的大腦區(qū)域，進而確定了與冬眠生活方式的形成相關(guān)的一組趨同的順式調(diào)控元件（CRE）。在第二項研究中，研究團隊對其中一些 CRE 進行了靶向刪除，確定了這些特定的改變?nèi)绾无D(zhuǎn)化為不同的代謝和行為表型。這兩項研究結(jié)果表明，CRE 可能也在調(diào)控人體新陳代謝方面發(fā)揮著重要作用。
代謝與肥胖的遺傳學(xué)
研究團隊發(fā)現(xiàn)，與肥胖相關(guān)的 FTO 基因座的基因簇在冬眠動物的能力中發(fā)揮著重要作用。有趣的是，人類也有這些基因。
論文通訊作者、猶他大學(xué)健康中心的 Christopher Gregg 教授表示，FTO 基因座引人注目的地方在于，它是人類肥胖的最強遺傳風(fēng)險因素。而冬眠動物似乎能夠以新的方式利用 FTO 基因座的基因，從而為自己帶來好處。
研究團隊發(fā)現(xiàn)了一些靠近 FTO 基因座的冬眠動物特有的 DNA 區(qū)域，這些區(qū)域能夠調(diào)控鄰近基因的活性，使其增強或減弱。研究團隊推測，通過調(diào)整包括 FTO 基因座內(nèi)或其附近的基因活性，冬眠動物能夠在入冬前迅速增肥，然后在整個冬眠期間緩慢消耗脂肪儲備以獲取能量。
事實上，位于 FTO 基因座之外的冬眠動物特有的調(diào)控區(qū)域，對于調(diào)節(jié)新陳代謝似乎至關(guān)重要。當研究團隊在小鼠身上對那些冬眠動物特有的區(qū)域進行基因突變時，他們發(fā)現(xiàn)小鼠的體重和新陳代謝發(fā)生了變化。一些基因突變在特定飲食條件下加快或減緩了體重增加的速度；還有一些基因突變影響了從類似冬眠的狀態(tài)恢復(fù)體溫的能力，或者提高了或降低了整體的新陳代謝率。
有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)的冬眠動物特有的 DNA 區(qū)域本身并非編碼基因，而是一些基因調(diào)控序列--順式調(diào)控元件（CRE），這些調(diào)控序列與附近的基因接觸，從而上調(diào)或下調(diào)基因的表達，就像一位樂隊指揮在微調(diào)眾多樂手的音量。這意味著，改變冬眠動物單個特有的 DNA 區(qū)域就會產(chǎn)生廣泛的影響，遠遠超出了 FTO 基因座的范圍。例如，敲除其中一個看似無足輕重的 DNA 區(qū)域，會導(dǎo)致數(shù)百個基因表達活性的改變。
研究團隊表示，了解冬眠動物的代謝靈活性可能會為人類代謝紊亂（例如 2 型糖尿病）帶來更好的治療方法。如果我們?nèi)祟惸軌蚰芟穸邉游锬菢痈玫卣{(diào)控自身基因，或許就能像冬眠動物從冬眠中蘇醒恢復(fù)到正常代謝狀態(tài)那樣克服 2 型糖尿病。
揭開冬眠的調(diào)控機制
在海量 DNA 序列中尋找可能使動物冬眠的 DNA 區(qū)域，就如同大海撈針。為了縮小范圍，研究團隊使用了多種獨立的全基因組技術(shù)來探究哪些 DNA 區(qū)域可能與冬眠有關(guān)。然后，他們開始尋找每種技術(shù)所得結(jié)果之間的重疊部分。
首先，他們尋找了那些大多數(shù)哺乳動物都有、但在冬眠動物身上最近發(fā)生了變化的 DNA 區(qū)域。研究團隊指出，如果一個 DNA 區(qū)域在超過 1 億年的時間里在不同物種間的差異不大，但在冬眠哺乳動物身上卻迅速且顯著地發(fā)生了變化，那么這個 DNA 區(qū)域顯然與冬眠密切相關(guān)。
為了弄清楚冬眠背后的生物學(xué)過程，研究團隊檢測并識別出了在小鼠禁食期間上調(diào)或下調(diào)的基因，這些基因會引發(fā)與類似于冬眠的代謝變化。接下來，他們找到了調(diào)控這些禁食誘導(dǎo)的基因活性變化的"樞紐"基因。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，許多冬眠動物近期發(fā)生變化的 DNA 區(qū)域似乎也與這些"樞紐"基因相互作用。因此，研究團隊推測，冬眠的進化需要對"樞紐"基因的調(diào)控機制進行特定的改變。這些控制機制包含一系列 DNA 元件，這也是未來研究的重點方向。
喚醒人類潛能
大多數(shù)冬眠相關(guān)的基因組變化似乎"破壞"了特定 DNA 片段的功能，而非賦予其新的功能。這暗示冬眠動物可能擺脫了那些原本會限制其極度靈活的代謝控制能力的約束。
換句話說，人類的"恒溫器"可能被鎖定在一個狹窄的持續(xù)能量消耗范圍內(nèi)。而對于冬眠動物來說，這種鎖定可能已經(jīng)不存在了。
通俗一些來說，人類的代謝調(diào)控系統(tǒng)就像一個"恒溫器"，讓人體保持恒溫，其被"鎖定"在一個狹窄的持續(xù)能量消耗范圍，因此，人類必須通過持續(xù)進食、產(chǎn)熱來維持高能耗狀態(tài)，無法像冬眠動物那樣經(jīng)體溫降至接近冰點的低能耗模式。而對于冬眠動物來說，它們的"鎖定"被移除了，從而能夠活躍代謝與冬眠狀態(tài)間自由切換。
冬眠動物能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性病變，避免肌肉萎縮，即便體重大幅波動也能保持健康，而且衰老速度減緩，壽命延長。研究團隊認為，這兩項研究表明，人類同樣具備了類似冬眠動物超能力所需的遺傳密碼，如果我們能夠找到并繞過其調(diào)控開關(guān)，就能夠"解鎖"人類的類似于冬眠動物的適應(yīng)能力，從而幫助改善和治療年齡相關(guān)的疾病，甚至延長壽命。
論文鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4025
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4701
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