你是否想過，蛋白質也能像樂高積木一樣，按需拼裝成任意形狀？從藥物遞送到生物計算機，精準的蛋白質納米材料一直是科學家的夢想，但這卻因蛋白質結構的復雜性而屢屢受挫。
最近的一項研究，成功開發(fā)出"鍵中心模塊化設計"策略，讓蛋白質組裝變得像拼樂高一樣簡單高效！
該研究來自華盛頓大學蛋白質設計研究所 David Baker 教授和王順治博士領導的研究團隊，于 2025 年 7 月 31 日發(fā)表在了 Nature Materials 期刊，論文題為：Bond-centric modular design of protein assemblies。
該研究利用人工智能（AI）工具，實現(xiàn)了 20 多種蛋白質籠、二維陣列和三維晶體的精準構建，成功率高達 10%-50%。
為什么蛋白質組裝如此重要？
蛋白質是生命的基石，但天然蛋白質的組裝往往不可預測。傳統(tǒng)的蛋白質設計方法依賴"融合策略"--將不同蛋白質強行拼接，但成功率低且靈活性差。
如果蛋白質能像原子一樣通過"化學鍵"定向連接，就能構建出可編程的納米結構：例如用于藥物輸送的籠狀載體、用于生物傳感器的二維晶格，甚至模擬細胞信號網絡的可重構系統(tǒng)。
論文的核心創(chuàng)新在于"模塊化設計"：
結構模塊：預設計的對稱蛋白質寡聚體（例如二聚體、三聚體），作為組裝"骨架"。
鍵模塊：可逆異二聚體蛋白 LHD，充當"粘合劑"，通過形狀互補和氫鍵實現(xiàn)高親和力連接（結合強度可調，Kd=10 nM-2 μM）。
連接器模塊：利用 AI 模型 RFdiffusion 生成剛性接頭，確保組件精確對齊，避免柔性導致的雜亂聚集。
這就像用樂高積木搭建城堡：結構模塊是磚塊，鍵模塊是插槽，連接器是確保嚴絲合縫的卡扣。
實驗突破：從籠子到動態(tài)網絡
研究團隊團隊設計了 64 種二組分蛋白質籠（例如四面體、八面體），其中 37 種通過初步篩選，20 多種成功組裝！實驗結果令人振奮：
蛋白質籠的精準構建：通過冷凍電鏡（cryo-EM）驗證，T33-549 和 O42-24 籠狀結構的重建分辨率分別達 6.1? 和 8.3?，與設計模型高度吻合。負染電鏡（nsEM）進一步證實了多種對稱結構的成功（例如 D32-6、O43-60）。
更酷的是"共享組件"策略：一個三聚體結構模塊（C3-36B）能與五種不同伙伴組裝，形成星型、線型或環(huán)型拓撲，例如，與二聚體搭檔生成 D32-12 籠，與四聚體搭檔生成 O43-36 籠。這種"一材多用"不僅節(jié)省設計成本，還為動態(tài)網絡打下基礎。
邁向復雜結構：三維晶體與動態(tài)重構
研究團隊進一步挑戰(zhàn)了三組分系統(tǒng)（例如金字塔結構）和開放結構：
三維晶體的突破：將八面體籠（O3）作為"次級單元"，通過三聚體連接器（C3-linkers）橋接，成功構建面心立方（F432）晶體。小角 X 射線散射和電鏡證實了周期性排列，為多孔材料（例如仿生催化劑載體）鋪平道路。
動態(tài)可重構性：二維陣列（P3層）可通過添加競爭性分子實時"溶解"并重組為籠狀結構。這種"熱力學驅動"的特性（籠結構更穩(wěn)定）類似智能開關，未來可用于響應式藥物釋放系統(tǒng)。
意義與未來：蛋白質設計的"工業(yè)革命"
這項研究不僅是技術突破，更是一場范式變革：
1、模塊化優(yōu)勢：成功率可達 50%（在共享組件時），遠超傳統(tǒng)方法的<10%。
2、應用潛力：
精準醫(yī)療：可編程籠狀載體用于靶向遞送藥物。
合成生物學：構建細胞信號邏輯門（例如響應特定輸入輸出不同組裝）。
材料科學：輕質高強度生物材料（例如仿生過濾膜）。
3、與 DNA 納米技術比肩：蛋白質在活細胞中的可表達性，使其更易整合為生物計算機組件（例如細胞級信息存儲）。
這項研究用"鍵中心"思維，將蛋白質設計帶入可編程時代。標準化的蛋白質組件就將像樂高一樣，有望推動納米材料制造業(yè)革命。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02297-5
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