免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境在諸如代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞癌（MASH-HCC）等癌癥中很常見(jiàn)。盡管免疫細(xì)胞的代謝會(huì)影響其效應(yīng)功能，但我們對(duì)于腫瘤代謝對(duì)免疫原性的影響卻知之甚少。
ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）將底物供應(yīng)和線粒體代謝與脂質(zhì)生物合成及基因調(diào)控聯(lián)系起來(lái)。盡管抑制 ACLY 在多種腫瘤中顯示出抗增殖作用，但由于抑制劑開發(fā)方面的挑戰(zhàn)以及代償性代謝途徑的存在，其臨床轉(zhuǎn)化受到了限制。
2025 年 7 月 30 日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer 的研究論文。
該研究表明，抑制 ACLY 可促進(jìn)腫瘤免疫并抑制肝癌，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了新型 ACLY 小分子抑制劑--EVT0185，在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞癌（MASH-HCC）小鼠模型中抑制腫瘤，并增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的治療效果。
癌細(xì)胞會(huì)重編程其代謝過(guò)程，以支持不受控的生長(zhǎng)并躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。這些代謝適應(yīng)通常包括增強(qiáng)的糖酵解和從頭脂質(zhì)生成，從而能夠持續(xù)進(jìn)行生物量的生成和增殖。與此同時(shí)，這些途徑通過(guò)限制關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)以及生成乳酸和琥珀酸等免疫抑制副產(chǎn)物來(lái)重塑腫瘤微環(huán)境。因此，腫瘤代謝不僅為癌細(xì)胞的內(nèi)在生長(zhǎng)提供能量，還促進(jìn)了免疫逃逸。
肝細(xì)胞癌（HCC）就體現(xiàn)了代謝功能障礙與免疫抑制之間的相互作用。盡管肝細(xì)胞癌曾經(jīng)主要與病毒性肝炎、酒精和毒素有關(guān)，但如今越來(lái)越多地由代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）所驅(qū)動(dòng)。
與病毒驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞癌相比，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞癌（MASH-HCC）發(fā)生在一種獨(dú)特的免疫抑制性的肝臟微環(huán)境中，這種環(huán)境對(duì)免疫治療具有抗性。盡管近期的臨床觀察表明，諸如腫瘤內(nèi)脂肪變性、B 細(xì)胞浸潤(rùn)減少以及趨化因子 CXCL13 表達(dá)下調(diào)等特征可能會(huì)影響 MASH-HCC 的免疫反應(yīng)性，但將腫瘤代謝與免疫調(diào)節(jié)聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制仍不清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用一種能夠模擬人類 MASH-HCC 疾病的小鼠模型，對(duì)肝細(xì)胞和腫瘤中的 ACLY 進(jìn)行基因抑制，使腫瘤病變減少了 70% 以上。
為了評(píng)估該通路的治療潛力，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)表型篩選鑒定出了一種新型的 ACLY 小分子抑制劑--EVT0185。EVT0185 在肝臟中由 SLC27A2 轉(zhuǎn)化為輔酶 A 硫酯，通過(guò)冷凍鏡結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，EVT0185-輔酶 A（EVT0185-CoA）直接與 ACLY 的輔酶 A 結(jié)合位點(diǎn)相互作用。
在三種 MASH-HCC 小鼠模型中，口服 EVT0185 單藥治療可顯著降低腫瘤負(fù)荷，并增強(qiáng)包括酪氨酸激酶抑制劑和免疫療法在內(nèi)的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效。
在小鼠和人類中進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間組學(xué)分析表明，腫瘤中 ACLY 水平降低與趨化因子 CXCL13 水平升高、腫瘤浸潤(rùn) B 細(xì)胞增多以及三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)形成有關(guān)。B 細(xì)胞的耗竭阻斷了 ACLY 抑制劑的抗腫瘤作用。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)共同表明，ACLY 可能作為腫瘤-免疫相互作用的關(guān)鍵代謝調(diào)控因子，針對(duì)腫瘤代謝進(jìn)行干預(yù)能夠重塑免疫功能并抑制 MASH-HCC 的癌變進(jìn)程。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09297-0
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