眾所周知，吸煙有害健康，長期吸煙會(huì)增加患癌、代謝綜合征以及過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)。然而，流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，吸煙與某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（包括潰瘍性結(jié)腸炎、帕金森病、阿爾茨海默病的某些亞型以及 1 型糖尿病等。這些開起來矛盾的結(jié)果表明，吸煙產(chǎn)生的煙霧中的主要活性物質(zhì)尼 古丁本身（而非煙草煙霧整體）可能具有獨(dú)特且受環(huán)境影響的生物活性。
此前有研究顯示，慢性低劑量尼 古丁可作為 NAD?生物發(fā)生的激活劑，增加 NAD?合成，從而改善小鼠的糖代謝和認(rèn)知功能，以及衰老相關(guān)癥狀。然而，尼 古丁對與衰老相關(guān)的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力下降的影響，目前仍存在爭議。
2025 年 7 月 28 日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所劉欣安、陳祖昕等人在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Nicotine Reprograms Aging-Related Metabolism and Protects Against Motor Decline in Mice 的研究論文【1】。
該研究為尼 古丁抗衰老提供了新證據(jù)--尼 古丁可重編程衰老相關(guān)代謝并保護(hù)小鼠免受運(yùn)動(dòng)能力下降的影響。
隨著全球人口老齡化，對衰老相關(guān)功能衰退的生物學(xué)機(jī)制和治療干預(yù)措施的研究日益深入。衰老是一個(gè)復(fù)雜的、多因素的過程，其特征是全身性生理惡化，包括代謝失調(diào)、活動(dòng)能力降低，以及細(xì)胞間通訊中斷和能量代謝受損等標(biāo)志性特征。雖然這些表現(xiàn)表現(xiàn)出器官特異性，但它們的相互聯(lián)系強(qiáng)調(diào)了衰老的系統(tǒng)性本質(zhì)。
值得注意的是，活動(dòng)能力、認(rèn)知功能和精神健康是健康老齡化的關(guān)鍵決定因素；然而，身體活動(dòng)能力的下降（虛弱的一個(gè)關(guān)鍵組成部分）嚴(yán)重?fù)p害了代謝健康。盡管如此，闡明它們與全身代謝相互作用的綜合模型仍然很少。
近期衰老研究的進(jìn)展采用了多維度組學(xué)和基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法來描繪生物衰老的軌跡。這些研究揭示了不同組織間能量代謝、線粒體效率、氧化還原平衡以及營養(yǎng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同變化。在衰老的代謝特征中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）水平的下降會(huì)損害細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)和基因組完整性，而其恢復(fù)則可以緩解與年齡相關(guān)的衰退。同樣，鞘脂代謝途徑失調(diào)（以神經(jīng)酰胺蓄積為標(biāo)志）會(huì)導(dǎo)致衰老過程中的肌肉減少癥和運(yùn)動(dòng)功能障礙。這些突顯了代謝是健康老齡化的一個(gè)治療信號(hào)軸。盡管這些代謝因素共同構(gòu)成了新的抗衰老策略的基礎(chǔ)，但環(huán)境變量（例如尼 古?。λダ宪壽E的影響仍不明確。
全球煙草流行仍是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生威脅，煙草中的主要活性化合物尼 古?。╪icotine）對衰老以及年齡相關(guān)疾病有著矛盾的影響--
一方面，長期吸煙會(huì)增加患癌、代謝綜合征以及過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，吸煙與某些疾病之間存在保護(hù)性關(guān)聯(lián)，例如潰瘍性結(jié)腸炎、帕金森病、阿爾茨海默病的某些亞型以及 1 型糖尿病。這些不同的結(jié)果表明，尼 古丁本身（而非煙草煙霧整體）可能具有獨(dú)特且受環(huán)境影響的生物活性。
2023 年 2 月，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所李翔團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Nicotine rebalances NAD?homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現(xiàn)，慢性低劑量尼 古丁可作為 NAD? 生物發(fā)生的激活劑，通過激活 NAD?補(bǔ)救途徑的關(guān)鍵限速酶煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT），顯著改善 NAMPT 活性、增加 NAD?合成，從而改善小鼠的糖代謝和認(rèn)知功能，以及衰老相關(guān)癥狀。這些發(fā)現(xiàn)拓展了尼 古丁的應(yīng)用，也為抗衰老提供新的靶點(diǎn)和方法。
尼 古丁的這些有益效果出現(xiàn)在顯著低于吸煙所接觸的尼 古丁濃度下，這凸顯了針對尼 古丁劑量和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步研究的必要性。
與此同時(shí)，腸道微生物群已被公認(rèn)為全身生理的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，它整合了代謝、免疫和神經(jīng)功能。衰老會(huì)顯著改變微生物組成，表現(xiàn)為有益共生菌減少，而促炎或機(jī)會(huì)致病菌增多。相比之下，健康老齡化（例如百歲老人）通常與丁酸鹽產(chǎn)生菌的保留或增加有關(guān)，這些菌株有助于維持代謝平衡。尼 古丁會(huì)對腸道微生物群產(chǎn)生影響，其具體影響因條件不同而有所差異，這凸顯了對尼 古丁與腸道微生物群相互作用進(jìn)行具體情境分析的必要性。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地探究了口服尼 古丁對小鼠衰老的長期影響，在低（0.25 克/升）和高（0.5 克/升）尼 古丁暴露條件下，分別于 14、18、22 和 24 月齡時(shí)評估了認(rèn)知、精神和運(yùn)動(dòng)功能。對 24 個(gè)月大的老年小鼠進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，分析對象包括肝臟、白色脂肪組織、胰腺、肌肉等關(guān)鍵代謝器官以及血漿。
為了模擬自愿攝入尼 古丁的情況同時(shí)將不良影響降至最低，研究團(tuán)隊(duì)將尼 古?。ㄒ蚱淇辔逗偷?pH 值而聞名）與人工甜味劑糖精鈉聯(lián)合使用。該研究還采用了行為-代謝組年齡（BMAge）評分系統(tǒng)，將行為表型與代謝特征相結(jié)合，對尼 古丁對全身衰老的影響進(jìn)行了綜合評估。
研究團(tuán)隊(duì)觀察到，小鼠在 22 個(gè)月的時(shí)間里口服尼 古丁，其運(yùn)動(dòng)能力歲時(shí)間的下降有所減緩，且主要與代謝相關(guān)的外周器官未出現(xiàn)病理改變，免疫系統(tǒng)也未出現(xiàn)功能障礙。對 24 個(gè)月大的老年小鼠進(jìn)行多器官代謝組學(xué)分析和網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)了與糖脂代謝和能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的尼 古丁反應(yīng)通路。
通過基于系列表達(dá)挖掘器的縱向分析進(jìn)行的動(dòng)態(tài)腸道微生物群譜分析表明，尼 古丁的攝入維持了微生物群的組成，并改變了與鞘脂途徑相關(guān)的微生物來源的代謝物，而鞘脂途徑已知可調(diào)節(jié)年齡相關(guān)肌肉功能障礙和肌少癥。
長期口服尼 古丁治療可減輕小鼠年齡相關(guān)性運(yùn)動(dòng)功能衰退
在老年小鼠和 C2C12 細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)分析證實(shí)，尼 古丁通過調(diào)控鞘脂周轉(zhuǎn)，尤其是通過鞘磷脂合酶和中性鞘磷脂酶，來增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的可用性和能量代謝。這些代謝適應(yīng)與神經(jīng)酰胺積累減少以及運(yùn)動(dòng)功能改善相關(guān)。行為-代謝組年齡（BMAge）評分證實(shí)，尼 古丁治療的小鼠具有生物學(xué)上更年輕的表型。
口服尼 古丁后老年小鼠鞘脂代謝及相關(guān)通路的調(diào)控
這些發(fā)現(xiàn)共同表明，終生口服尼 古丁攝入通過調(diào)控全身鞘脂穩(wěn)態(tài)來重編程衰老相關(guān)代謝，從而增強(qiáng)對年齡相關(guān)運(yùn)動(dòng)能力下降的抵抗力。
論文鏈接：
1. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415311
2. https://www.nature.com/articles/s41467-023-36543-8
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