圖1. Zolgensma國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，來(lái)源：CDE官網(wǎng)
關(guān)于SMA
Zolgensma的核心價(jià)值在于其革命性的治療機(jī)制。它是一款基于腺相關(guān)病毒載體（AAV）的基因替代療法，具體采用的是自身互補(bǔ)型腺相關(guān)病毒9（scAAV9）亞型。這種病毒載體具有顯著優(yōu)勢(shì)：體積小、非致病性、能有效靶向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并可高效感染整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。尤為關(guān)鍵的是，scAAV9具有穿透血腦屏障的能力，通過(guò)靜脈注射即可將治療基因遞送至目標(biāo)細(xì)胞，且不整合至宿主基因組，安全性相對(duì)較高。
Zolgensma的治療原理直指SMA的病理核心——SMN1基因功能缺失。它通過(guò)單次靜脈輸注，將功能性人SMN1基因的健康拷貝遞送至患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞?；蚋脑旌蟮募?xì)胞能夠持續(xù)產(chǎn)生患者所必需的全長(zhǎng)SMN蛋白，從而從根本上阻止疾病的進(jìn)展，恢復(fù)或維持肌肉功能。其“一次治療，終身有效”的潛力，為患者及其家庭帶來(lái)了擺脫長(zhǎng)期、反復(fù)治療的希望。
突破性臨床數(shù)據(jù) 點(diǎn)亮更大齡患者的希望之光
此次在華申報(bào)的適應(yīng)癥覆蓋了6月齡及以上的5q型SMA患者，其數(shù)據(jù)支持來(lái)源于全球關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)STEER研究（NCT05089656）及其中國(guó)部分。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、假操作對(duì)照、雙盲研究，針對(duì)的是2至18歲初治2型SMA患者。2024年12月，諾華宣布STEER研究達(dá)到主要終點(diǎn)。
研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，接受鞘內(nèi)注射Zolgensma治療的SMA患者，其Hammersmith運(yùn)動(dòng)功能量表擴(kuò)展版（HFMSE）總分較基線出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。HFMSE是評(píng)估SMA患者運(yùn)動(dòng)功能的核心指標(biāo)，分?jǐn)?shù)的提升直接反映了患者運(yùn)動(dòng)功能的改善和生活質(zhì)量的潛在提高。諾華在新聞稿中強(qiáng)調(diào)，這是首個(gè)證明在兩歲及以上未接受治療的SMA患者中具有臨床獲益的試驗(yàn)性基因療法。詳細(xì)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2025年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。
安全性方面，Zolgensma表現(xiàn)良好，治療組與對(duì)照組的總體不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，最常見(jiàn)的不良事件為上呼吸道感染、發(fā)熱和嘔吐。
SMA治療格局 三足鼎立，基因療法獨(dú)樹一幟
目前，全球范圍內(nèi)獲批用于治療SMA的藥物僅有三種：
· 利司撲蘭（Evrysdi）：由PTC Therapeutics研發(fā)，一種口服SMN2基因剪接調(diào)節(jié)劑（小分子化學(xué)藥）。
· 諾西那生鈉（Nusinersen，Spinraza）：由Ionis Pharmaceuticals研發(fā)，渤?。˙iogen）負(fù)責(zé)商業(yè)化的反義寡核苷酸（ASO）藥物（化學(xué)藥），需鞘內(nèi)注射給藥。
· Zolgensma（OAV101）：由諾華研發(fā)的基于AAV載體的基因治療藥物。
Zolgensma是其中唯一的基因療法，也是目前唯一承諾通過(guò)單次靜脈輸注即可實(shí)現(xiàn)持續(xù)療效的治療選擇，在治療范式上具有劃時(shí)代的意義。
天價(jià)之問(wèn) 價(jià)值與可及性的博弈
Zolgensma自2019年5月在美國(guó)首次獲批（用于治療兩歲以下I型SMA患者）以來(lái)，其每劑212.5萬(wàn)美元（約合人民幣1495萬(wàn)元）的定價(jià)標(biāo)簽使其長(zhǎng)期占據(jù)“全球十大最貴藥物”榜單（位列第九）。
諾華曾披露，針對(duì)Zolgensma的總研發(fā)投入高達(dá)94億美元（約合人民幣669億元），巨大的研發(fā)成本是其定價(jià)的重要考量。從市場(chǎng)表現(xiàn)看，其商業(yè)價(jià)值已被初步驗(yàn)證：上市后首個(gè)季度銷售額即達(dá)1.6億美元，2021年銷售額攀升至13.51億美元，2022年進(jìn)一步增長(zhǎng)至13.7億美元，2024年銷售額為12.14億美元。
圖2. 2019-2024年Zolgensma全球銷售額數(shù)據(jù)，來(lái)源：藥渡-全球藥物庫(kù)
然而，“天價(jià)”無(wú)疑是中國(guó)患者獲取該療法的最大障礙。盡管諾西那生鈉通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判已大幅降價(jià)（從最初的近70萬(wàn)元/針降至約3.3萬(wàn)元/針），但Zolgensma的單次治療費(fèi)用是其數(shù)百倍。如何平衡其革命性療效與患者可負(fù)擔(dān)性，將是其在中國(guó)市場(chǎng)準(zhǔn)入后面臨的核心挑戰(zhàn)。醫(yī)保談判、商業(yè)保險(xiǎn)、患者援助計(jì)劃以及本土化生產(chǎn)（如果可能）都是未來(lái)需要探索的路徑。
里程碑意義
Zolgensma在華申報(bào)上市并納入優(yōu)先審評(píng)，其意義遠(yuǎn)超一款新藥上市本身。
它的申報(bào)上市是廣大患者的福音，為中國(guó)的SMA患者，尤其是更大年齡段的2型患者，提供了一種潛在的“治愈性”或長(zhǎng)期有效的治療選擇，帶來(lái)重獲新生的希望；也是基因治療領(lǐng)域的強(qiáng)心針，作為全球先進(jìn)的基因治療產(chǎn)品之一，其在中國(guó)推進(jìn)審評(píng)和未來(lái)可能的上市，將極大提振國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)域的信心，加速相關(guān)技術(shù)、監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)鏈的成熟。
Zolgensma的成功路徑及其面臨的挑戰(zhàn)（如定價(jià)、生產(chǎn)），為國(guó)內(nèi)正在蓬勃發(fā)展的基因治療企業(yè)（如錦籃基因的GC101腺相關(guān)病毒基因療法已進(jìn)入III期臨床）提供了寶貴的參考和經(jīng)驗(yàn)。也有助于推動(dòng)中國(guó)SMA乃至整個(gè)罕見(jiàn)病領(lǐng)域的篩查、診斷、治療和保障體系的完善。
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