肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要亞型，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。大多數(shù)肝細胞癌患者在疾病晚期才被確診，因此全身系統(tǒng)性治療成為主要的治療手段。然而，肝細胞癌對治療藥物產(chǎn)生耐藥性是臨床上的一大挑戰(zhàn)，這常常導致治療效果不佳和預后不良。
隨著單細胞轉(zhuǎn)錄組學技術(shù)的出現(xiàn)，我們能夠在單細胞水平上探究與耐藥性相關(guān)的細胞異質(zhì)性，并分析耐藥細胞的遺傳特征，這為我們提供了前所未有的見解，有助于更精確地闡明治療耐藥性的機制。
2025 年 8 月 1 日，清華大學董家鴻院士、王韞芳研究員等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Targeting AKR1B1 inhibits metabolic reprogramming to reverse systemic therapy resistance in hepatocellular carcinoma 的研究論文。
該研究表明，AKR1B1 是一種關(guān)鍵的代謝重編程調(diào)控酶，并將其確定為肝細胞癌的一種潛在的生物標志物和治療新靶點，靶向 AKR1B1 以抑制代謝重編程，能夠逆轉(zhuǎn)肝細胞癌（HCC）的全身系統(tǒng)性治療的耐藥性。
肝細胞癌（HCC）是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，但其對全身系統(tǒng)性治療的耐藥性仍是重大的臨床挑戰(zhàn)。
在這項最新研究中，研究團隊探討了代謝重編程如何導致肝細胞癌（HCC）對全身系統(tǒng)性治療產(chǎn)生耐藥性的機制。
研究團隊建立了具有多藥耐藥特性的肝細胞癌（HCC）細胞系，并觀察到這些細胞的代謝活性增強。綜合多組學分析揭示了葡萄糖-脂質(zhì)和谷胱甘肽代謝通路的過度活躍，這些通路在支持腫瘤細胞增殖和存活方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
研究團隊進一步構(gòu)建了肝細胞癌耐藥細胞的代謝重編程圖譜，并確定了醛酮還原酶家族成員 AKR1B1 是這種重編程的關(guān)鍵調(diào)控因子，它通過調(diào)節(jié)能量代謝和增強應激耐受性來維持耐藥性。研究團隊還證實，AKR1B1 的表達水平與肝細胞癌患者的耐藥性和不良預后密切相關(guān)。此外，AKR1B1 的分泌特性不僅突顯了其預測價值，還促進了耐藥性的細胞間傳遞。
更重要的是，研究團隊證實，依帕司他（Epalrestat，一種臨床上獲批的 AKR1B1 抑制劑，常用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變）與標準療法（侖伐替尼）聯(lián)合使用時，顯著減輕了肝細胞癌的耐藥性。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)并揭示了 AKR1B1 是一種關(guān)鍵的代謝重編程調(diào)控酶，不僅為理解肝細胞癌（HCC）耐藥機制提供了新視角，也為開發(fā)新的預測生物標志物和治療策略以克服肝細胞癌的耐藥性奠定了理論基礎(chǔ)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02321-9
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