2025 年 8 月 5 日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)顯示，石藥集團(tuán)的司美格魯肽注射液上市申請(qǐng)獲受理。這并非尋常的生物類似藥跟進(jìn)，而是一次顛覆性的技術(shù)躍遷。區(qū)別于傳統(tǒng)生物發(fā)酵工藝，石藥另辟蹊徑采用全化學(xué)合成法，直擊原研藥純度和儲(chǔ)存痛點(diǎn)，以"更高純度、更穩(wěn)雜質(zhì)、更簡(jiǎn)冷鏈"的硬核數(shù)據(jù)向百億市場(chǎng)發(fā)起沖擊。當(dāng)諾和諾德與禮來雙雄爭(zhēng)霸之際，中國藥企正以底層創(chuàng)新撕開競(jìng)爭(zhēng)缺口，這場(chǎng)技術(shù)路線之爭(zhēng)或?qū)⒅厮車鴥?nèi)減肥藥市場(chǎng)格局。

       一、化學(xué)合成，開辟技術(shù)新路徑

       石藥集團(tuán)此番申報(bào)上市的司美格魯肽注射液，在技術(shù)路線上大膽創(chuàng)新，摒棄了常規(guī)的 DNA 重組技術(shù)，轉(zhuǎn)而采用全化學(xué)合成法制備原料藥。這種技術(shù)核心在于，不依賴生物體內(nèi)的基因表達(dá)與蛋白質(zhì)合成機(jī)制，而是像搭建精密的化學(xué)積木一樣，從基礎(chǔ)的化學(xué)原料出發(fā)，通過一系列精準(zhǔn)的化學(xué)反應(yīng)，逐步構(gòu)建出司美格魯肽復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu) 。

       在這一過程中，先進(jìn)的合成、純化及表征技術(shù)發(fā)揮了關(guān)鍵作用。合成技術(shù)確保了分子構(gòu)建的準(zhǔn)確性與高效性；純化技術(shù)則如同精細(xì)的濾網(wǎng)，將合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)最大限度地去除，使得制備出的原料純度顯著提升。與傳統(tǒng)生物發(fā)酵制備的司美格魯肽相比，化學(xué)合成法徹底規(guī)避了生物發(fā)酵過程中難以清除的宿主蛋白等免疫原性雜質(zhì)，從源頭上降低了藥物引發(fā)免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

       從品質(zhì)對(duì)標(biāo)來看，石藥集團(tuán)對(duì)其化學(xué)合成的司美格魯肽進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾s質(zhì)譜研究。結(jié)果表明，該產(chǎn)品的雜質(zhì)水平不僅低于或等同于 DNA 重組技術(shù)制備的司美格魯肽，在儲(chǔ)存穩(wěn)定性上更是表現(xiàn)卓越。在 2 - 8℃的長期儲(chǔ)存條件下，化學(xué)合成的司美格魯肽無新雜質(zhì)生成，而生物藥常面臨的因儲(chǔ)存條件導(dǎo)致的分子降解、雜質(zhì)增加等問題，在這款產(chǎn)品上得到了有效解決，為藥物的長期穩(wěn)定供應(yīng)和臨床安全使用提供了有力保障。

       二、臨床驗(yàn)證

       藥物的臨床前研究是其進(jìn)入臨床試驗(yàn)及最終上市的重要基石。石藥集團(tuán)針對(duì)化學(xué)合成的司美格魯肽開展了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床前驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，其中在食蟹猴模型中的研究成果令人矚目 。研究數(shù)據(jù)表明，石藥化學(xué)合成的司美格魯肽在食蟹猴體內(nèi)展現(xiàn)出與原研產(chǎn)品高度一致的代謝行為。從藥物的吸收、分布、代謝到排泄過程，兩者幾乎遵循相同的路徑和速率，這意味著石藥產(chǎn)品能夠以相似的方式在體內(nèi)發(fā)揮藥效 。

       在減重效果方面，食蟹猴實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給予石藥司美格魯肽的實(shí)驗(yàn)組體重下降趨勢(shì)與使用原研司美格魯肽的對(duì)照組基本相同。經(jīng)過一段時(shí)間的藥物干預(yù)，兩組食蟹猴的體重均有顯著降低，且降低幅度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異，充分證明了石藥產(chǎn)品在減重功效上的可靠性 。

       安全性評(píng)估同樣是臨床前研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。實(shí)驗(yàn)過程中，密切監(jiān)測(cè)食蟹猴的各項(xiàng)生理指標(biāo)、行為表現(xiàn)以及組織病理變化。結(jié)果顯示，石藥化學(xué)合成司美格魯肽在食蟹猴體內(nèi)具有與原研產(chǎn)品一致的安全性，未引發(fā)明顯的不良反應(yīng)，無論是對(duì)重要臟器功能的影響，還是對(duì)整體生理狀態(tài)的干擾，都處于可接受的安全范圍內(nèi) 。

       免疫原性是衡量藥物安全性和有效性的重要因素，尤其是對(duì)于蛋白質(zhì)類藥物。石藥集團(tuán)通過化學(xué)合成路徑制備司美格魯肽，在理論上具有降低免疫原性的優(yōu)勢(shì)，而實(shí)際研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。在臨床前研究中，該產(chǎn)品無全身過敏反應(yīng)報(bào)告，在局部耐受性測(cè)試中表現(xiàn)優(yōu)異，即使在多次給藥或較高劑量給藥的情況下，也未出現(xiàn)局部紅腫、疼痛、硬結(jié)等不良反應(yīng)，這為其臨床應(yīng)用的安全性提供了有力保障 。

       基于良好的臨床前研究結(jié)果，石藥集團(tuán)積極推進(jìn)臨床研究布局。目前，已同步開展針對(duì)肥胖適應(yīng)癥及 2 型糖尿病的多項(xiàng)臨床研究。針對(duì)肥胖適應(yīng)癥的研究，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證產(chǎn)品在人體中的減重效果和安全性，探索最佳給藥劑量和療程，為肥胖患者提供更有效的治療方案 。而針對(duì) 2 型糖尿病的臨床研究，則聚焦于產(chǎn)品對(duì)血糖控制的有效性、對(duì)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防和改善作用，以及與現(xiàn)有治療方案相比的優(yōu)勢(shì)。這些臨床研究的加速推進(jìn)，為石藥司美格魯肽在雙賽道上市奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，有望在不久的將來為廣大患者帶來新的治療選擇 。

       三、群雄逐鹿

       在司美格魯肽這片熱門賽道上，眾多國內(nèi)藥企紛紛布局，競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)激烈。九源基因的司美格魯肽注射液為生物類似藥，其上市申請(qǐng)進(jìn)度領(lǐng)先，于 2024 年 4 月 2 日遞交上市申請(qǐng)并獲受理 ，適應(yīng)癥為成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。盡管在 2024 年年底其申報(bào)的兩個(gè)大規(guī)格審批流程未能通過，但據(jù)公司透露，其余四個(gè)申報(bào)規(guī)格均為原研藥在國內(nèi)已獲批劑量，注冊(cè)流程仍在正常推進(jìn) 。

       麗珠醫(yī)藥同樣聚焦司美格魯肽生物類似藥研發(fā)，2024 年 6 月完成申報(bào)生產(chǎn)工作。其 II 型糖尿病適應(yīng)癥已報(bào)產(chǎn)；減重適應(yīng)癥 III 期臨床也已完成入組，研發(fā)及申報(bào)進(jìn)展順利進(jìn)行中 。

       齊魯制藥的司美格魯肽生物類似藥也已進(jìn)入上市申請(qǐng)階段，于 2024 年 9 月 15 日遞交申請(qǐng)，在眾多競(jìng)品中占據(jù)一定的市場(chǎng)先機(jī)，憑借自身在制藥領(lǐng)域的技術(shù)積累與生產(chǎn)實(shí)力，有望在司美格魯肽市場(chǎng)分得一杯羹 。

       聯(lián)邦生物在 2025 年 1 月 24 日提交上市申請(qǐng)，且在體重管理適應(yīng)癥研發(fā)上取得進(jìn)展，其全資附屬公司聯(lián)邦生物科技（珠海橫琴）于 2023 年 4 月 17 日獲批司美格魯肽體重管理適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)，是國內(nèi)首家獲得該生物類似藥臨床批件的企業(yè)，在司美格魯肽的雙適應(yīng)癥布局上走在前列 。

       華東醫(yī)藥與派金生物合作開發(fā)司美格魯肽注射液，糖尿病適應(yīng)癥已遞交 pre - BLA 申請(qǐng)，并計(jì)劃于 2025 年一季度遞交 BLA 申請(qǐng)，體重管理適應(yīng)癥已完成三期臨床首例入組 。通過合作模式，整合雙方優(yōu)勢(shì)資源，加速產(chǎn)品研發(fā)與上市進(jìn)程 。

       除了上述已提交上市申請(qǐng)的企業(yè)，信達(dá)等其他生物藥企也在積極布局，其司美格魯肽生物類似藥處于臨床 III 期進(jìn)行中，管線密集，不斷積累臨床數(shù)據(jù)，為后續(xù)上市做充分準(zhǔn)備，蓄勢(shì)待發(fā)，有望在未來的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中嶄露頭角 。

       四、市場(chǎng)重構(gòu)

       國產(chǎn)司美格魯肽的上市，無疑將給市場(chǎng)帶來諸多積極影響。從用藥可及性角度看，原研司美格魯肽在全球市場(chǎng)需求旺盛，時(shí)常出現(xiàn)供應(yīng)緊張局面 。國產(chǎn)產(chǎn)品的加入，將極大豐富市場(chǎng)供應(yīng)，緩解用藥緊缺狀況，讓更多有需求的患者能夠及時(shí)獲取藥物 。

       經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)層面，原研藥價(jià)格相對(duì)較高，對(duì)于許多患者而言是不小的經(jīng)濟(jì)壓力 。國產(chǎn)司美格魯肽憑借本土生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)，在成本控制上具備更大空間，有望通過價(jià)格優(yōu)勢(shì)降低患者用藥成本，提高藥物的可負(fù)擔(dān)性 。以其他國產(chǎn)仿制藥上市后的市場(chǎng)表現(xiàn)為參考，國產(chǎn)司美格魯肽上市后，市場(chǎng)價(jià)格有望出現(xiàn)一定程度下降，這將顯著減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使更多糖尿病和肥胖患者能夠從中受益 。

       從市場(chǎng)規(guī)模拓展來看，隨著國產(chǎn)司美格魯肽降低用藥門檻，潛在的市場(chǎng)空間將被進(jìn)一步挖掘。據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，我國肥胖人口基數(shù)龐大，且呈增長趨勢(shì)，糖尿病患者數(shù)量也居高不下 。國產(chǎn)司美格魯肽上市后，憑借其價(jià)格和供應(yīng)優(yōu)勢(shì)，有望吸引更多潛在患者，推動(dòng)市場(chǎng)規(guī)模迅速擴(kuò)張，潛在市場(chǎng)空間超百億，為整個(gè)行業(yè)發(fā)展注入強(qiáng)大動(dòng)力 。

       石藥集團(tuán)的化學(xué)合成法雖具有創(chuàng)新性，但在大規(guī)模生產(chǎn)穩(wěn)定性和成本控制方面面臨挑戰(zhàn) ?；瘜W(xué)合成工藝通常較為復(fù)雜，從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化過程中，如何確保工藝的穩(wěn)定性和重復(fù)性是關(guān)鍵問題 。一旦生產(chǎn)過程中出現(xiàn)參數(shù)波動(dòng)，可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，影響生產(chǎn)效率和產(chǎn)品上市進(jìn)度 。

       成本控制也是化學(xué)合成法面臨的一大難題。化學(xué)合成需要使用大量的化學(xué)原料和精密的儀器設(shè)備，且合成步驟繁瑣，這些因素都增加了生產(chǎn)成本 。相比之下，生物類似藥采用生物發(fā)酵技術(shù)，在大規(guī)模生產(chǎn)的成本效益上具有一定優(yōu)勢(shì) 。石藥集團(tuán)需要不斷優(yōu)化化學(xué)合成工藝，降低原料消耗和生產(chǎn)成本，才能在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中站穩(wěn)腳跟 。

       在適應(yīng)癥拓展方面，各企業(yè)也展開了激烈競(jìng)爭(zhēng) 。除了糖尿病與減肥這兩個(gè)核心戰(zhàn)場(chǎng)外，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管獲益等潛在新適應(yīng)癥成為下一輪競(jìng)爭(zhēng)高地 。NASH 患者群體龐大，且目前有效治療藥物有限，司美格魯肽若能在該領(lǐng)域取得突破，將開辟新的市場(chǎng)空間 。心血管疾病與糖尿病、肥胖密切相關(guān)，司美格魯肽在心血管獲益方面的研究進(jìn)展，也將影響其在心血管疾病預(yù)防和治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景 。各企業(yè)紛紛加大在這些潛在適應(yīng)癥領(lǐng)域的研發(fā)投入，搶先布局臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取在新適應(yīng)癥市場(chǎng)中占據(jù)領(lǐng)先地位 。

       參考出處：

       1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)

       2.石藥集團(tuán)公司官網(wǎng)