自1980年MASH（原NASH）被提出以來(lái)，全球藥企累計(jì)投入超千億美元，超百款藥物折戟。

MASH研發(fā)黑洞的稱號(hào)并不是說(shuō)說(shuō)而已。而Madrigal成為了第一個(gè)吃螃蟹的人。2024年3月1日，Rezdiffra正式獲得FDA批準(zhǔn)，成為首 款獲批用于治療MASH伴纖維化的口服小分子藥物。

從撕開(kāi)一道口子，到讓市場(chǎng)看到MASH賽道的爆發(fā)力，Madrigal只用了幾個(gè)月的時(shí)間，遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期。

如下圖所示，自商業(yè)化以來(lái)，Rezdiffra銷售額持續(xù)攀升：2024年二季度為1460萬(wàn)美元，三季度達(dá)到6220萬(wàn)美元，四季度突破1億美元，今年一季度更是達(dá)到1.37億美元。

上市滿一年，Rezdiffra銷售額達(dá)到3.17億美元。這樣的成績(jī)，超出市場(chǎng)預(yù)期。

而Rezdiffra之所以放量迅速，除了“首藥效應(yīng)”，還離不開(kāi)以下幾個(gè)關(guān)鍵因素： 

首先是療效，這款THR-β受體選擇性激動(dòng)劑，在一項(xiàng)針對(duì)F1B-F4全階段MASH纖維化患者的3期MAESTRO-NASH研究中展現(xiàn)出明確臨床獲益。

與安慰劑相比，80mg組和100mg組25.9%的患者和29.9%的患者實(shí)現(xiàn)了MASH消退且纖維化沒(méi)有惡化。

其次，作為小分子藥物，每日一次的口服劑型帶來(lái)了依從性優(yōu)勢(shì)。

最大的推動(dòng)則是Madrigal的商業(yè)化舉措。在美國(guó)獲得了80%的商業(yè)保險(xiǎn)覆蓋，且95%的支付可以接受無(wú)創(chuàng)檢測(cè)而并不要求穿刺活檢診斷，這對(duì)于提高患者依從性幫助極大。

而這可能還只是開(kāi)始。根據(jù)公司財(cái)報(bào)，使用Rezdiffra的患者人數(shù)不斷攀升，2025年一季度超過(guò)1.7萬(wàn)例，相比于31.5萬(wàn)例目標(biāo)人群，滲透率僅5%，意味著潛在增長(zhǎng)空間巨大。

此外，處方醫(yī)生的滲透率也一路高升。公司CEO Bill Sibold此前直言，自己職業(yè)生涯中從來(lái)沒(méi)看到過(guò)一個(gè)新藥上市如此受到專家的重視。Bill Sibold曾在賽諾菲工作了12年，其中6年主要負(fù)責(zé)Dupixent的銷售。

與此同時(shí)，Rezdiffra也在積極拓展適應(yīng)癥。從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，Rezdiffra對(duì)F4階段的MASH肝硬化患者同樣具有治療潛力。結(jié)合Rezdiffra的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，一旦適應(yīng)癥拓展成功，商業(yè)化表現(xiàn)將進(jìn)一步超預(yù)期。

當(dāng)然，盡管Rezdiffra勢(shì)頭正猛，但考慮到未來(lái)激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，尤其GLP-1等對(duì)手的虎視眈眈，Madrigal也在加緊布局，尤其是聯(lián)合療法。

強(qiáng)敵變隊(duì)友

MASH正在從GLP-1“受害者”變成“受益者”。

此前，由于替爾泊肽等GLP-1在MASH臨床中展現(xiàn)出過(guò)分優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致市場(chǎng)擔(dān)心，大部分MASH玩家，可能都要活在GLP-1的陰影之下。

替爾泊肽的2期臨床數(shù)據(jù)非常突出，甚至在肝纖維化改善患者比例上優(yōu)于Rezdiffra。去年11月，司美格魯肽治療MASH的三期臨床ESSENCE研究的初步結(jié)果，讓市場(chǎng)松了一口氣。

更重要的是，Madrigal指出，在真實(shí)世界使用中，已有不少患者聯(lián)合使用Rezdiffra和GLP-1。

Madrigal在此前財(cái)報(bào)電話會(huì)議上表示，這個(gè)龐大而未被充分滲透的市場(chǎng)中，顯然有多種機(jī)制來(lái)治療這種具有挑戰(zhàn)性的疾病。我們期待聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。

也正在這一背景之下，其于7月底宣布與石藥集團(tuán)達(dá)成授權(quán)合作，引入其口服GLP-1小分子激動(dòng)劑SYH2086，并明確目標(biāo)是將其與Rezdiffra聯(lián)用，打造“雙口服”的長(zhǎng)期治療方案。

盡管SYH2086還處于早期，但Madrigal認(rèn)為其“展現(xiàn)出優(yōu)異的體外激動(dòng)活性，以及體內(nèi)降糖和減重效果，在多種動(dòng)物模型中，在廣泛的劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，且未觀察到顯著的安全風(fēng)險(xiǎn)。”

公司首席醫(yī)療官David Soergel 醫(yī)學(xué)博士也給出了開(kāi)發(fā)Rezdiffra與口服GLP-1聯(lián)合療法的臨床理由，即希望通過(guò)每日一次口服藥丸，平衡GLP-1帶來(lái)的減重效果、與Rezdiffra的抗纖維化+降脂作用，以優(yōu)化MASH治療的療效和耐受性。

考慮到Rezdiffra與GLP-1的聯(lián)合接受度高，有利于進(jìn)一步擴(kuò)大現(xiàn)有的治療人群。

而在Madrigal看來(lái)，SYH2086雖尚處在臨床早期，但在動(dòng)物體內(nèi)顯示出較好的減重效果以及口服吸收性能。這也是Madrigal看中的：雙口服藥物的組合，打造“療效更佳、依從性更強(qiáng)”的新方案。

盡管小分子GLP-1開(kāi)發(fā)難度系數(shù)極高，包括輝瑞等大藥企也曾多次折戟，但為了患者依從性，Madrigal還是決定押注這一彩票。畢竟，其曾公開(kāi)指出GLP-1不如Rezdiffra之處，比如耐受性差、給藥方式不友好等等。

考慮到MASH藥物的治療，需要同時(shí)緩解纖維化并降低肝脂肪含量，涉及到的代謝通路復(fù)雜，其最終治療方案可能需要聯(lián)合多個(gè)藥物進(jìn)行治療。

就未來(lái)而言，聯(lián)合療法的構(gòu)建，將會(huì)是應(yīng)對(duì)激烈競(jìng)爭(zhēng)的一種方式。這也與Madrigal在電話會(huì)上的期待一致，希望聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。

更加激烈的角逐

Rezdiffra獲批上市，開(kāi)啟MASH元年，也正式拉開(kāi)了這一百億美金市場(chǎng)的激烈角逐。

在治療藥物方面，諸多藥企還在不斷探索。除了THR-β與GLP-1，F(xiàn)GF21也成為全球MASH治療中最受關(guān)注的新機(jī)制。

Akero的Efruxifermin是一款Fc-FGF21融合蛋白，在F4期肝硬化患者中表現(xiàn)亮眼。2b期研究數(shù)據(jù)顯示，39%（46/134）實(shí)現(xiàn)了肝硬化逆轉(zhuǎn)，且MASH無(wú)惡化。有趣的是，Efruxifermin的肝硬化逆轉(zhuǎn)效果預(yù)期收益與GLP-1治療無(wú)關(guān)：在基線未服用GLP-1的97名患者亞組中，45%的患者肝硬化得到逆轉(zhuǎn)（安慰劑組為17%）。

如此超預(yù)期的臨床結(jié)果，使Efruxifermin有望填補(bǔ)Rezdiffra在F4期MASH肝硬化患者治療中的空白。

也正是對(duì)MASH市場(chǎng)及這個(gè)靶點(diǎn)的看重，今年5月，GSK以最高20億美元收購(gòu)Boston Pharmaceuticals的Efimosfermin alfa，這是一款具有調(diào)脂、抗炎、逆轉(zhuǎn)纖維化多重作用的FGF21類似物，即將進(jìn)入3期臨床。

盡管此前的臨床結(jié)果顯示Efimosfermin alfa的MASH緩解率不如Efruxifermin，但是經(jīng)過(guò)工程化改造的Efimosfermin alfa，其半衰期可以延長(zhǎng)到21天，可實(shí)現(xiàn)每月給藥1次。

顯然，Rezdiffra雖率先上市，但藥企對(duì)MASH的機(jī)制仍在探索，治療藥物機(jī)制較多，必然會(huì)產(chǎn)生更多的變數(shù)。

在這個(gè)過(guò)程中，中國(guó)企業(yè)也在深度參與其中，包括中國(guó)生物制藥、歌禮制藥、正大天晴、東陽(yáng)光藥、歌禮制藥、康哲藥業(yè)等藥企，均在MASH領(lǐng)域投入了極大的資源。

僅針對(duì)FGF12這個(gè)靶點(diǎn)，就有10余家企業(yè)布局，其中正大天晴的TQA2225、華東醫(yī)藥的DR10624等產(chǎn)品均已進(jìn)入中后期臨床階段。也有企業(yè)已不滿足于這一單靶點(diǎn)的探索。

去年11月，Apollo與東陽(yáng)光藥達(dá)成接近10億美元的BD合作，以開(kāi)發(fā)FGF21/GLP-1雙靶點(diǎn)融合蛋白HEC88473，用于減肥和MASH。

正大天晴的lanifibranor則是國(guó)內(nèi)第一個(gè)進(jìn)入臨床3期的MASH口服藥物。該藥物以PPAR為靶點(diǎn)，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)抗纖維化和抗炎癥雙通路調(diào)節(jié)。此前，F(xiàn)DA已授予lanifibranor用于MASH的突破性療法認(rèn)證和快速通道資格。

回看過(guò)去幾年，MASH治療從無(wú)藥可用到首藥破冰，再到如今的新機(jī)制、聯(lián)用博弈，藥企全方位出擊、加速推進(jìn)。而對(duì)所有入局者來(lái)說(shuō)，都會(huì)面臨療效、患者依從性以及商業(yè)化的多方考驗(yàn)。

MASH這盤大棋，才剛剛落子。