禮來替爾泊肽的競爭下，諾和諾德依靠司美格魯肽建立起的先發(fā)優(yōu)勢已經(jīng)蕩然無存。

7月29日，諾和諾德下調(diào)了2025年業(yè)績指引，預(yù)計2025財年銷售額與利潤增速大幅下降。這是諾和諾德今年第二次下修業(yè)績預(yù)期，也意味著其過去三年的高增長面臨拐點。業(yè)績指引下調(diào)后的4個交易日中，諾和諾德股價跌幅超30%，市值蒸發(fā)超600億美元，一年內(nèi)累計縮水近4000億美元。

諾和諾德的“崩盤”，其實正是這個行業(yè)拐點的訊號：GLP-1無限增長的時代已經(jīng)結(jié)束，整個市場即將進入紅海拼殺階段。即將開啟的下半場中，GLP-1將不再是無腦增長邏輯，而是各家戰(zhàn)略與執(zhí)行力的比拼。

纏斗二十載

讓我們把時間撥回四十年前。

彼時，美國麻省總醫(yī)院的幾位科學(xué)家正在解剖一條被他們稱為“世界上最丑魚類”的琵琶魚，而紐約一家退伍軍人醫(yī)院的醫(yī)生則在美國西南的荒漠捕捉毒蜥蜴。

在琵琶魚身上，科學(xué)家分離并鑒定出了琵琶魚胰高血糖素原前體，發(fā)現(xiàn)琵琶魚存在由兩個不同非等位基因編碼的胰高血糖素原——除了胰高血糖素，它們還各自包含一段胰高血糖素相關(guān)序列；而在吉拉毒蜥的毒液中，科學(xué)家分離出了一種氨基酸序列與GLP-1相似的多肽——exendin-4。

exendin-4的人工合成版艾塞那肽（商品名：Byetta；中文名：百泌達）由Amylin公司研發(fā)，后被禮來相中聯(lián)合開發(fā)，于2005年獲得美國FDA批上市，成為全球第一款被批準上市的GLP-1藥物。

禮來和諾和諾德圍繞GLP-1長達二十年的纏斗由此開始。

在臨床試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)艾塞那肽不僅能控制血糖，還能顯著減少患者體重。許多接受治療的患者平均減重5%，部分人甚至減重超過10%。減重效果最初被視為“副作用”，卻意外開啟了GLP-1在肥胖治療領(lǐng)域的研究熱潮。

正是這一發(fā)現(xiàn)促使諾和諾德加速開發(fā)更長效的GLP-1RA藥物。

2009年和2010年，諾和諾德的利拉魯肽（商品名：Victoza）先后獲得歐洲EMA和美國FDA批準用于治療2型糖尿病。與艾塞那肽相比，利拉魯肽的半衰期更長，每日只需要給藥一次，且利拉魯肽的氨基酸序列與人源GLP-1更為相似，這意味著利拉魯肽的安全性更好。2014年，利拉魯肽的減重適應(yīng)癥也在美國獲批（商品名：Saxenda）。

在降糖、減重雙適應(yīng)癥的推動下，利拉魯肽（Victoza+Saxenda）的銷售額在2018年沖破282億丹麥克朗大關(guān)，高居GLP-1藥物銷售榜首。2019年利拉魯肽已經(jīng)占到全球市場銷售額的約40%，而短效藥艾塞那肽的份額則少到可以忽略不計。

禮來艾塞那肽失利后，并未氣餒，于2014年推出了度拉糖肽，將給藥頻率降低至每周一次。度拉糖肽的銷售額至2019年已達到41.3億美元，2020年更是超過利拉魯肽登上冠軍寶座。

然而好景不長，度拉糖肽的銷冠還沒坐多久就被司美格魯肽終結(jié)。2017年諾和諾德的司美格魯肽橫空出世，2021年減重適應(yīng)癥也在美國獲得批準，這也是諾和諾德股價上漲的開始。

2022年10月，埃隆·馬斯克在推特上公開稱，自己靠定期禁食和服用司美格魯肽，在一個月內(nèi)減重9公斤。在馬斯克親自“帶貨”及社交媒體的傳播下，司美格魯肽很快被追捧成為“減肥神藥”，在各大圈層掀起了一場減肥風(fēng)暴。

當一款藥物被貼上消費品的標簽，市場就被顯著放大。2023年，司美格魯肽皮下注射制劑Ozempic實現(xiàn)營收138.79億美元，口服片劑Rybelsus銷售額27.19億美元，減重產(chǎn)品Wegovy更是一飛沖天，銷售業(yè)績45.44億美元，同比增長407%，三款產(chǎn)品合計貢獻銷售額211.43億美元。

2024年，三款司美格魯肽產(chǎn)品全年合計收入2018.49億丹麥克朗，約合292.96億美元，僅比K藥的銷售額294.82億美元少了不到2億美元，距離“藥王”寶座僅一步之遙。正是在一片叫好聲中，諾和諾德市值達到歷史巔峰的6492億美元。

但這些閃耀的數(shù)字背后，諾和諾德的危機卻早已開始出現(xiàn)——禮來的雙靶點顛覆產(chǎn)品替爾泊肽在2023年底正式獲批減肥適應(yīng)癥。

諾和諾德錯失好局

替爾泊肽的上市，成為司美格魯肽發(fā)展的轉(zhuǎn)折點。

憑借更強的減肥效率，替爾泊肽很快就在全球供不應(yīng)求，而高度依賴司美格魯肽的諾和諾德則開始出現(xiàn)業(yè)績放緩的態(tài)勢。

2025年5月，諾和諾德將2025財年全年銷售額增長預(yù)期從此前的16%-24%下調(diào)至13%-21%，利潤增長預(yù)期從19%-27%調(diào)整為16%-24%；7月底，再次將2025年銷售額下調(diào)至增長8%至14%，利潤下調(diào)至增長10%至16%。

過去三年的高增長眼見拐點已至，這當中固然有許多外因，但諾和諾德的戰(zhàn)略失誤才是最根本因素。

諾和諾德的潰敗始于對市場需求的根本性誤讀。當Wegovy在2023年以5周時間達成前代產(chǎn)品5年的處方量時，諾和諾德卻選擇“限制需求”而非全力擴產(chǎn)：扣留低劑量啟動裝、勸退新患者。這種保守策略源于高層對市場潛力的嚴重低估。

供應(yīng)短缺引發(fā)惡性循環(huán)。2022年8月，美國FDA將Wegovy列入藥物短缺清單，不少肥胖患者紛紛轉(zhuǎn)向糖尿病藥Ozempic作為替代品，這進一步導(dǎo)致Ozempic出現(xiàn)短缺。根據(jù)美國《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FDCA)第503A和503B條款（分別是針對藥房調(diào)配制劑和外包場地調(diào)配制劑的規(guī)定），允許醫(yī)院藥房和社會藥房調(diào)配藥品或者委托外包場地調(diào)配藥品，無需FDA審批。

這一機制給了藥房配藥提供了機會。盡管在2025年2月，F(xiàn)DA宣布司美格魯肽短缺狀態(tài)已結(jié)束，并要求相關(guān)藥房在5月22日前停止銷售司美格魯肽的仿制藥。可短缺狀態(tài)以來，數(shù)十萬美國人開始依賴該藥物的復(fù)合版本，搶占了司美格魯肽不少市場份額。

非法配制仍在持續(xù)。據(jù)諾和諾德稱，其市場調(diào)研顯示，非法且不安全的大規(guī)模配制行為仍在持續(xù)，且多個實體仍在以“個性化”的虛假名義推廣并銷售配制的GLP-1藥物。諾和諾德與遠程醫(yī)療平臺Hims&Hers僅58天的合作迅速破裂充分說明了非法配制司美格魯肽問題的嚴重性，Hims & Hers就存在大規(guī)模配藥、偽裝個性化療法及危及患者健康的欺騙性營銷。

在消費端渠道建設(shè)上，諾和諾德的商業(yè)化節(jié)奏跟老對手禮來相比，也是全線落后。當禮來在2024年初推出直銷平臺LillyDirect，直接對接自費用戶時，諾和諾德直到三個月后才上線類似平臺NovoCare。這種遲緩源于其根深蒂固的“醫(yī)生中心主義”營銷模式——過度依賴學(xué)術(shù)推廣和醫(yī)療機構(gòu)渠道，忽視肥胖市場的消費屬性。

與此同時，諾和諾德多線作戰(zhàn)策略分散了資源，在全力爭取美國醫(yī)保覆蓋的同時，又在全球30余國同步推進上市，而禮來集中火力主攻美國市場這塊占全球GLP-1銷售額的72%的最肥蛋糕。分散化戰(zhàn)略導(dǎo)致諾和諾德在關(guān)鍵戰(zhàn)場節(jié)節(jié)敗退，2025年上半年美國新用戶增長率不足禮來的一半。

或許在許多人的認知中，減肥藥是一個極為龐大的市場，所有的GLP-1藥物都能保持持續(xù)增長。但諾和諾德的“崩盤”，卻是這個行業(yè)拐點的訊號：GLP-1無限增長時代結(jié)束，整個市場即將進入紅海拼殺階段。

當然，如果沒有競爭對手的強勢，諾和諾德的這些失誤與錯判也不會容錯率如此之低?？缮虉鋈鐟?zhàn)場，對手不會給你有喘息的機會。禮來作為諾和諾德數(shù)十年的老對手，對其各種戰(zhàn)略研究得入木三分，針對諾和諾德的布局進行全方位狙擊。

禮來不愿錯失機會

相較諾和諾德的保守主義，禮來的進攻性動作要多得多，它并不愿意錯失統(tǒng)治這個時代的機會。

2023年4月，禮來啟動了替爾泊肽對比司美格魯肽用于減重適應(yīng)癥的III期臨床試驗，之后又在9月啟動了Orforglipron與口服司美格魯肽頭對頭的III期研究，從拼療效到拼用藥成本，勢要將司美格魯肽“按在地上摩擦”。

最終，禮來在2024年12月宣布替爾泊肽在頭對頭試驗中擊敗諾司美格魯肽。IIIb期臨床研究SURMOUNT-5的頂線結(jié)果顯示：在主要終點方面，使用替爾泊肽治療的受試者在第72周時平均體重減少了20.2%，而司美格魯肽組平均體重減少了13.7%，替爾泊肽與司美格魯肽相比實現(xiàn)了1.47倍的相對體重減輕。替爾泊肽組平均體重減輕了50.3磅（22.8公斤），司美格魯肽組平均體重減輕了33.1磅（15.0公斤）。

這一優(yōu)勢直接轉(zhuǎn)化成了市場份額的搶奪。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2024年的最后三個月內(nèi)，在美國這個最大的減肥藥市場，Wegovy每周處方總量輸給了Zepbound（替爾泊肽減重版）。2025年第一季度，諾和諾德司美格魯肽以80億美元銷售額仍居GLP-1市場榜首，但禮來替爾泊肽的61.5億美元，同比增長119%的業(yè)績彰顯其追趕勢頭。

禮來在今年一季度結(jié)束時曾興奮地對外表示，其已經(jīng)獲得美國腸促胰島素類似物市場領(lǐng)導(dǎo)地位，占總處方量的53.3%，首次超越諾和諾德。

在產(chǎn)能擴張策略方面，禮來以“輕資產(chǎn)合作+全球化”戰(zhàn)略快速擴產(chǎn)，通過優(yōu)先外包生產(chǎn)解決短期產(chǎn)能瓶頸，與藥明康德、美國National Resilience、意大利BSP Pharmaceuticals等CDMO企業(yè)合作，快速完成注射筆灌裝和包裝環(huán)節(jié)。同時，通過收購現(xiàn)成工廠（如Nexus Pharmaceuticals）壓縮投產(chǎn)周期至1-2年，避免自建工廠的長期等待。

歐美本土重資產(chǎn)投資的同時，禮來也在積極布局新興市場。2024年10月，禮來宣布投資約15億元人民幣提升中國蘇州工廠的產(chǎn)能，擴大替爾泊肽的生產(chǎn)規(guī)模，計劃于2025年投產(chǎn)，供應(yīng)中國及歐洲市場。另外，在德國與愛爾蘭的基地則專注制劑灌裝，形成“API合成（美國）+制劑灌裝（歐亞）”的全球供應(yīng)鏈網(wǎng)絡(luò)。

雖然也曾經(jīng)歷短缺問題，但在2024年底FDA就確認替爾泊肽短缺問題已解決，禮來的產(chǎn)能擴張反應(yīng)要遠比諾和諾德來得迅速。反觀諾和諾德，“重資產(chǎn)自建+歐洲中心化”的產(chǎn)能擴張計劃則顯得笨重遲緩。

而在未來的比拼上，諾和諾德眼見也已經(jīng)落于下風(fēng)。禮來在GLP-1領(lǐng)域的布局思路為探索小分子口服類和多靶點機制藥物，而諾和諾德則基于優(yōu)異的SNAC技術(shù)將肽類藥物應(yīng)用在口服劑型上，以及探索GLP-1類藥物與胰淀素類(Amylin)藥物的聯(lián)合應(yīng)用潛力。

在GLP-1三靶點激動劑賽道，禮來的Retatrutide全球進展最快，該藥目前正在開展肥胖、2型糖尿病、心血管事件二級預(yù)防、阻塞型睡眠呼吸暫停等適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床。而諾和諾德則到了2025年2月才從聯(lián)邦制藥獲得GLP-1/GIP/GCG三靶點激動劑UBT251，這款在研目前還處于早期臨床階段。

口服小分子GLP-1研發(fā)進展最快的依然是來自禮來的Orforglipron，盡管諾和諾德已有口服產(chǎn)品Rybelsus，但多肽藥物的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢，小分子的生物利用度可以更高，同時產(chǎn)業(yè)化成本也會大幅降低，因此小分子GLP-1更有優(yōu)勢。

盡管眾多迭代產(chǎn)品中，諾和諾德構(gòu)建了一個短-中-長的產(chǎn)品梯隊?？诜苿㏑ybelsus已推向市場，CagriSema已在臨床III期，Amycretin負責(zé)提供未來的想象力。

但問題正出在了CagriSema身上。2024年12月，CagriSema的REDEFINE 1試驗結(jié)果顯示，受試者68周后平均減重22.7%，未能達到25%的預(yù)期目標；2025年3月，針對2型糖尿病患者的REDWOOD試驗結(jié)果再次令人失望：68周平均減重僅17.1%，雖然優(yōu)于司美格魯肽單藥的12.9%，但遠未達到25%的預(yù)期目標。

同時，作為諾和諾德的未來之星的Amycretin（口服GLP-1/胰淀素雙受體激動劑），目前還處于早期階段，根本無法形成競爭力估值溢價。

反觀禮來，GLP-1之外還布局了減肥與增肌協(xié)同發(fā)展的方向。通過收購Versanis公司獲得了其核心資產(chǎn)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗），通過License-in獲得了來凱醫(yī)藥的LAE102（抗ActRIIA單抗），為ActRII靶點上了“雙保險”。而諾和諾德則沒有ActRII靶點的布局，只能暗自期待禮來的進度不要太快。

當資本狂歡退潮，浮華散盡的GLP-1賽道終將回歸本質(zhì)，唯有持續(xù)輸出臨床價值的創(chuàng)新者，才配享有千億市值的王座。諾和諾德用血的教訓(xùn)告誡后來人，先發(fā)者最大的威脅從來不是追隨者，而是對自我成功的過度迷戀。

在生物技術(shù)的指數(shù)級演進中，昨天的顛覆者若停止自我革命，終將成為明天的被顛覆者。