癌癥是全世界范圍內(nèi)死亡的最主要原因之一。盡管癌癥治療手段不斷進(jìn)步，但癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)仍是癌癥治療的主要障礙，導(dǎo)致了超過(guò) 90% 的癌癥相關(guān)死亡。特別是乳腺癌、黑色素瘤和肝癌等實(shí)體瘤向肺部的轉(zhuǎn)移。
最近，CAR-T 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了巨大成功，這促使了其在實(shí)體瘤治療中的持續(xù)試驗(yàn)。然而，CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的應(yīng)用仍面臨細(xì)胞毒性高和腫瘤浸潤(rùn)不足等挑戰(zhàn)。因此，迫切需要新的治療策略來(lái)改善肺轉(zhuǎn)移的癌癥患者的治療效果。
2025 年 8 月 4 日，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院黃曦團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Lung metastasis and recurrence is mitigated by CAR macrophages, in-situ-generated from mRNA delivered by small extracellular vesicles 的研究論文。
該研究通過(guò)小細(xì)胞外囊泡（sEV）遞送的 mRNA 在體內(nèi)原位生成的嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M），可減輕癌癥的肺轉(zhuǎn)移，并防止復(fù)發(fā)。
癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)仍是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，而肺部是主要的癌癥轉(zhuǎn)移部位。
嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M）療法因其卓越的腫瘤浸潤(rùn)能力和抗原特異性吞噬能力，以及作為專(zhuān)業(yè)抗原呈遞細(xì)胞的特性，成為癌癥治療的極具前景的候選者。
然而，CAR-M 細(xì)胞療法面臨著諸如生產(chǎn)制造工藝復(fù)雜、靜脈給藥后主要在肝臟蓄積等挑戰(zhàn)，這大大限制了其更廣泛的應(yīng)用。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)一種可吸入的工程化小細(xì)胞外囊泡（sEV），其內(nèi)包含了間皮素特異性 CAR mRNA（CARmRNA@aCD206 sEV），用于在體內(nèi)原位生成嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M）。這些小細(xì)胞外囊泡（sEV）表面整合了抗 CD206 單鏈可變片段（scFv），以靶向表達(dá) CD206 的免疫抑制性巨噬細(xì)胞（M2 表型巨噬細(xì)胞）。
小鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吸入的 CARmRNA@aCD206 sEV 能夠積聚在肺部組織中，并將 CAR mRNA 特異性遞送至巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn)體內(nèi)原位生成 CAR-M 細(xì)胞。在癌癥肺轉(zhuǎn)移模型中，吸入式 CARmRNA@aCD206 sEV 能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，并激發(fā)長(zhǎng)期記憶免疫以防止腫瘤復(fù)發(fā)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的工程化 sEV 遞送平臺(tái)能夠?qū)?CAR mRNA 選擇性遞送至肺部組織中的巨噬細(xì)胞，為通過(guò)原位生成 CAR-M 細(xì)胞以有效對(duì)抗癌癥肺轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)提供了一種有前景的免疫治療新策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62506-2
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