從頭起源基因（de novo gene），是直接從非編碼區(qū)域演化而來的新基因，其缺乏先前存在的"母基因"作為其蛋白質(zhì)序列、結(jié)構(gòu)和功能的模板。在人類中，這種從頭起源的新基因，在塑造人類特有的性狀以及疾病易感性方面可能具有潛在作用。然而，由于這些的內(nèi)在特性（序列較短、表達(dá)受限且表達(dá)水平較低、頻繁出現(xiàn)在重復(fù)基因組區(qū)域以及跨物種保守性有限等），使得基因注釋變得負(fù)責(zé)，限制了我們對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)性研究。
近日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所李川昀團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)程強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 子刊 Cell Genomics 上發(fā)表了題為：Oncogenic roles of young human de novo genes and their potential as neoantigens in cancer immunotherapy 的研究論文。
該研究揭示，在人類演化過程中新出現(xiàn)的、對(duì)大腦發(fā)育和認(rèn)知功能至關(guān)重要的人類特有新基因，可能同時(shí)具有促癌作用，在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了 mRNA 癌癥疫苗，有效激發(fā)了抗腫瘤免疫反應(yīng)并顯著抑制了腫瘤生長。這項(xiàng)研究連接了演化基因組學(xué)與癌癥醫(yī)學(xué)，為癌癥治療提供了新思路。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì) 120 種哺乳動(dòng)物基因組、1900 個(gè)人類轉(zhuǎn)錄組和翻譯組數(shù)據(jù)以及 1 億多條蛋白質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，從中確定了 37 個(gè)只在人類及其近親猿類中存在的新出現(xiàn)的從頭起源基因，并在更新的基因組背景下闡明了它們的演化軌跡。值得一提的是，該團(tuán)隊(duì)之前的研究顯示，部分從頭起源新基因能夠促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖，參與塑造人類更大的大腦和更強(qiáng)的認(rèn)知能力。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步觀察到，這些新基因在腫瘤中的表達(dá)普遍上調(diào)，并且表達(dá)范圍在時(shí)間和空間上都有所擴(kuò)大，染色體外環(huán)狀 DNA（ecDNA）擴(kuò)增可能在這一過程中發(fā)揮了作用。此外，研究團(tuán)隊(duì)通過 CRISPR-Cas9 或 siRNA 實(shí)驗(yàn)確立了這些從頭起源基因與腫瘤發(fā)生之間的因果關(guān)系--其中 57.1% 的從頭起源新基因的缺失會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，這強(qiáng)調(diào)了這些基因的促腫瘤作用。
作為概念驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)驗(yàn)證了只在人類中存在的兩個(gè)從頭起源新基因--ELFN1-AS1 和 TYMSOS。這兩個(gè)基因在人類早期發(fā)育期間特異性表達(dá)，但只在腫瘤中被重新激活，而在正常組織中沉默。
北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院程強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)針對(duì)這兩個(gè)基因開發(fā)了 mRNA 疫苗，通過遞送 ELFN1-AS1 和 TYMSOS 的 mRNA，其表達(dá)的蛋白作為新抗原，從而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。在人源化小鼠模型中，該 mRNA 疫苗能夠有效激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)并顯著抑制腫瘤生長，此外，這些新抗原還能誘導(dǎo)患者來源免疫細(xì)胞產(chǎn)生特異性應(yīng)答，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
確定了 37 個(gè)具有明確演化軌跡的人類從頭起源新基因；
這些基因在腫瘤中的時(shí)空表達(dá)范圍有所擴(kuò)大；
這些新基因中有 57.1% 的缺失會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖；
表達(dá)其中兩個(gè)新基因的 mRNA 疫苗可引發(fā)特異性免疫反應(yīng)。
總的來說，該研究表明，人類中的從頭起源的新基因幫助人類擁有了更大的大腦和更強(qiáng)的認(rèn)知能力，但這些新基因同時(shí)也能具有促腫瘤作用。該研究創(chuàng)新性地將這些基因作為癌癥免疫治療新靶點(diǎn)，開發(fā)了出治療性 mRNA 癌癥疫苗，有效激發(fā)了抗腫瘤免疫反應(yīng)并顯著抑制了腫瘤生長。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00184-3
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