基因表達(dá)的精確時(shí)空調(diào)控對于發(fā)育和細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變至關(guān)重要，這是由基因組內(nèi)非編碼調(diào)控元件的精細(xì)控制所協(xié)調(diào)的。這些調(diào)控元件通常受激活性或抑制性組蛋白標(biāo)記的控制。然而，有些遺傳元件存在于同時(shí)帶有激活性和抑制性標(biāo)記的染色質(zhì)中，這種染色質(zhì)被稱為二價(jià)染色質(zhì)（bivalent chromatin）。例如，二價(jià)啟動子（bivalent promoter）的特征是抑制性的 H3K27me3 標(biāo)記和激活性的 H3K4me3 標(biāo)記共存，使譜系特異性基因處于抑制狀態(tài)，但隨時(shí)準(zhǔn)備激活以進(jìn)行分化。同樣，由抑制性的 H3K27me3 和激活性的 H3K4me1 同時(shí)標(biāo)記的處于待命狀態(tài)的增強(qiáng)子，為早期胚胎發(fā)育做好了染色質(zhì)景觀的準(zhǔn)備。
盡管有了這些發(fā)現(xiàn)，但我們對于人類基因組中二價(jià)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)、調(diào)控和功能的理解仍然有限。
2025 年 8 月 7 日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉念團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李湘盈團(tuán)隊(duì)合作（清華大學(xué)博士生周自強(qiáng)、北京大學(xué)朱昰聰博士為共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Composite transposons with bivalent histone marks function as enhancers in cell fate regulation 的研究論文。
該研究首次揭示了 H3K9me3 和 H3K27ac 共同標(biāo)記的二價(jià)染色質(zhì)（bivalent chromatin）對復(fù)合型轉(zhuǎn)座子 SVA（SINE-VNTR-Alu）的協(xié)同調(diào)控機(jī)理和功能，并證明了 SVA 的 RNA 依賴性增強(qiáng)子活性及其在造血系統(tǒng)分化和衰老相關(guān)髓系偏好性造血中的重要生理意義，提示其有望成為干預(yù)造血譜系發(fā)育異常和衰老的潛在靶標(biāo)。
離散的基因組單位可以重組為復(fù)合型轉(zhuǎn)座子，這些復(fù)合轉(zhuǎn)座子能夠作為一個(gè)整體進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)座，但其調(diào)控機(jī)制和功能尚未完全明了。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了復(fù)合型轉(zhuǎn)座子攜帶有二價(jià)組蛋白標(biāo)記，激活性標(biāo)記和抑制性標(biāo)記位于不同的區(qū)域。
研究團(tuán)隊(duì)利用由靈長類特有的復(fù)合型轉(zhuǎn)座子 SVA（短散在核元件 SINE、可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列 VNTR、Alu-like 序列復(fù)合而成）驅(qū)動的報(bào)告基因，在人類細(xì)胞中進(jìn)行全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了多種可改變二價(jià)組蛋白標(biāo)記從而調(diào)控 SVA 轉(zhuǎn)錄的基因，尤其是，抑制性的 H3K9me3 主要分布于 SVA 的 5' 端，激活性的 H3K27ac 主要分布于 SVA 的 3' 端。SVA 轉(zhuǎn)錄本對于 SVA 的順式調(diào)控功能至關(guān)重要，其能選擇性地接觸并激活長程基因表達(dá)。
值得注意的是，在紅細(xì)胞生成過程中，一部分二價(jià) SVA 被激活，以促進(jìn)多個(gè)紅細(xì)胞基因的表達(dá)，而抑制這些 SVA 會導(dǎo)致紅細(xì)胞生成不足。SVA 的 RNA 依賴性順式調(diào)控功能可激活髓系生成相關(guān)基因，并能促進(jìn)與衰老相關(guān)的髓系偏倚性造血。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
復(fù)合型轉(zhuǎn)座子在不同部位帶有相反（激活或抑制）的染色質(zhì)標(biāo)記；
全基因組篩選鑒定出控制 SVA 處二價(jià)染色質(zhì)的多種基因；
不同的 SVA 子集被激活以增強(qiáng)髓系造血過程中的不同基因集；
SVA 的 RNA 依賴性順式調(diào)控功能促進(jìn)造血衰老。
這些結(jié)果表明，復(fù)合型轉(zhuǎn)座子的順式調(diào)控功能受到雙向調(diào)節(jié)，以控制發(fā)育和衰老過程中的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00803-7
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