8月6日夜間，一項(xiàng)收購(gòu)預(yù)告點(diǎn)燃了大家對(duì)一個(gè)新興治療領(lǐng)域的熱情，據(jù)金融時(shí)報(bào)消息稱：諾華計(jì)劃收購(gòu)Avidity Biosciences；受消息影響，公司當(dāng)天股價(jià)大漲26%，市值達(dá)到58億美元。

       Avidity Biosciences作為抗體偶聯(lián)小核酸（AOC）的先驅(qū)Biotech，這次收購(gòu)可以看做是MNC對(duì)該類技術(shù)的一次強(qiáng)烈的認(rèn)可，同時(shí)也告訴國(guó)內(nèi)投資者要開(kāi)始重視起AOC技術(shù)，說(shuō)不定未來(lái)國(guó)內(nèi)的AOC研發(fā)biotech也有機(jī)會(huì)和MNC發(fā)生大規(guī)模的BD交易了。

01

AOC技術(shù)機(jī)制

       AOC技術(shù)是典型的偶聯(lián)技術(shù)，我們可以回顧一下ADC這一技術(shù)的結(jié)構(gòu)：用來(lái)定向的抗體，用來(lái)連接抗體和毒素的連接子，以及用來(lái)殺傷的毒素。那么AOC呢？它的其它結(jié)構(gòu)也類似，只是把毒素?fù)Q成了寡核苷酸。ADC成功的基礎(chǔ)上，AOC作為一種新型融合物應(yīng)運(yùn)而生，它將siRNA和ASO的精確性與抗體的靶向遞送能力相結(jié)合。

       核酸療法因其利用核苷酸序列在基因水平上調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的能力而備受關(guān)注。通過(guò)引入外源核酸來(lái)糾正基因缺陷，這些療法可以為遺傳性疾病和獲得性疾?。ɡ邕z傳疾病、癌癥、病毒感染和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┨峁└叨柔槍?duì)性和持久的治療效果。寡核苷酸是核酸療法的一個(gè)子類，因其體積小、易于合成、特異性高、靶點(diǎn)廣泛和毒性低而著稱，用它作為payload，是ADC基礎(chǔ)上下一代偶聯(lián)物的一大重要探索。

       抗體上沒(méi)有太多可說(shuō)的，雖然mAb仍然是目前最為主流的選擇，但是抗體片段由于體積更小、耐受性更好、激活免疫系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)更低，作為替代遞送載體已引起人們的關(guān)注。這些片段，如Fab、單鏈可變片段(scFv)或納米抗體（源自駱駝科動(dòng)物的VHH），保留了全尺寸IgG的結(jié)合特性，同時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。例如，納米抗體對(duì)抗原表現(xiàn)出亞納摩爾親和力、更短的血清半衰期和增強(qiáng)的組織穿透性，使它們能夠進(jìn)入細(xì)胞并將功能分子遞送到細(xì)胞質(zhì)。

       寡核苷酸選擇上，有ASO和miRNA等。ASO上有比較典型的臨床前治療案例：Satake等人通過(guò)將MXD3 ASO與抗CD22抗體（αCD22抗體）結(jié)合，開(kāi)發(fā)出一種新型白血病靶向劑，用于治療前體B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病（pre-B ALL），并證明了顯著的體外和體內(nèi)治療效果。以所檢查的最小劑量施用結(jié)合物，顯著延長(zhǎng)了Reh（中位生存時(shí)間從20.5天增加到42.5天，p < 0.001）和原發(fā)性preB ALL（中位生存時(shí)間從29.3天增加到63天，p < 0.001）異種移植模型中小鼠的壽命 。

（圖源：Novel Targeted Therapy for Precursor B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Anti-CD22 Antibody-MXD3 Antisense Oligonucleotide Conjugate）

       miRNA上，Yamayoshi等人開(kāi)發(fā)了ExomiR-Tracker，一種抗外泌體抗體-抗miRNA受體復(fù)合物，通過(guò)外泌體將抗mirna遞送至受體細(xì)胞。ExomiR-Tracker與外泌體結(jié)合并在體外和體內(nèi)抑制miRNA功能。劃痕試驗(yàn)顯示，ExomiR-Tracker可有效將細(xì)胞生長(zhǎng)降低至32％。

       linker上，和ADC對(duì)linker的要求是類似的，目前不同類型的已經(jīng)公開(kāi)的linker如圖所示。半胱氨酸和賴氨酸殘基通常用作AOC的結(jié)合位點(diǎn)。半胱氨酸殘基中的硫醇基團(tuán)可與寡核苷酸上的硫醇反應(yīng)性官能團(tuán)（例如馬來(lái)酰亞胺或硫醇修飾的連接體）發(fā)生反應(yīng)，而賴氨酸中的伯胺基團(tuán)則可作為寡核苷酸的直接結(jié)合位點(diǎn)，例如使用琥珀酰亞胺酯或N-羥基琥珀酰亞胺官能化的二苯并環(huán)辛炔連接體。具有天然反應(yīng)性賴氨酸殘基的抗體可通過(guò)分子內(nèi)酰胺鍵促進(jìn)位點(diǎn)特異性siRNA的連接。

（圖源：Overcoming limitations and advancing the therapeutic potential of antibody-oligonucleotide conjugates (AOCs): Current status and future perspectives）

       結(jié)構(gòu)拆解大致如此。

02

Avidity——AOC老將

       說(shuō)Avidity是AOC概念第一股并不過(guò)分，它成立于2012年，IPO于2020年，也歷經(jīng)了十幾年的歲月的洗禮。筆者認(rèn)為該公司在對(duì)于小核酸的理解上，有著非常獨(dú)到的一點(diǎn)：發(fā)明了一種獨(dú)到的遞送方式——肌肉遞送。因?yàn)镽NA遞送一直以來(lái)都是老大難的問(wèn)題，要么是技術(shù)瓶頸，要么是專利被卡，而Avidity算是走出了一條屬于自己的路。在平臺(tái)之上，才是Avidity的管線。

       其目前首當(dāng)其沖的管線是Del-zota，主要適應(yīng)癥是杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)。該病也是罕見(jiàn)病中的經(jīng)典病種，其發(fā)病機(jī)理是由于患者體內(nèi)編碼抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。在臨床表現(xiàn)上，患者會(huì)出現(xiàn)全身肌肉漸進(jìn)式退化和運(yùn)動(dòng)功能減退，同時(shí)也會(huì)影響心臟功能與呼吸系統(tǒng)。患病人數(shù)上，全球每5,000名活產(chǎn)男嬰中約有1名患有此病，每年全球約有20,000例新診斷病例。雖然全球確切的患病率各不相同，但估計(jì)有全球有超過(guò)300,000人患有DMD，其中美國(guó)患病人數(shù)約為1萬(wàn)5千例。

       而Del-zota旨在將磷二酰胺嗎啉寡聚體(PMO)遞送至骨骼肌和心臟組織，以特異性地跳躍抗肌萎縮蛋白基因的第44號(hào)外顯子，從而使攜帶可進(jìn)行第44號(hào)外顯子跳躍突變的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD44)患者能夠產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白。目前Del-zota已經(jīng)完成了該適應(yīng)癥的I/II期臨床試驗(yàn)。

       阿肯色醫(yī)科大學(xué)和阿肯色兒童醫(yī)院兒科副教授Aravindhan Veerapandiyan醫(yī)學(xué)博士表示：“Del-zota在多項(xiàng)指標(biāo)上均顯示出顯著改善，包括顯著增加肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的生成，以及僅服用三次后血清肌酸激酶水平顯著降低至接近正常水平。如此短的時(shí)間內(nèi)取得如此一致的療效，加上良好的安全性和耐受性，凸顯了Del-zota有望成為攜帶可進(jìn)行44號(hào)外顯子跳躍治療的DMD患者的突破性療法。”

       如圖所示，肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的產(chǎn)生量顯著增加，比正常值高出約25%，肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白總量恢復(fù)至正常值的58%；肌酸激酶水平降低至接近正常水平，與基線相比降低超過(guò)80%。

       目前該藥已經(jīng)獲得了FDA和EMA的孤兒藥認(rèn)證。

       其次值得關(guān)注的藥物是Del-desiran。這是一種用于治療1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DM1)的管線，該適應(yīng)癥的全球患病率估計(jì)約為每2,100到3,000人中有1人。該藥目前正進(jìn)入到了三期臨床階段。DM1是由DMPK基因突變引起的，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生異常長(zhǎng)的信使RNA。超長(zhǎng)的mRNA會(huì)在細(xì)胞中形成有毒的團(tuán)塊，造成肌肉損傷，進(jìn)而引發(fā)肌強(qiáng)直（即肌肉在收縮后無(wú)法放松）以及其他疾病癥狀。

       Del-desiran旨在通過(guò)降低DMPK相關(guān)的mRNA水平來(lái)解決DM1的根本原因。

       Del-desiran由一種與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 (TfR1)結(jié)合的專有單克隆抗體與靶向DMPK mRNA的siRNA結(jié)合而成。在臨床前研究中，del-desiran成功地將siRNA遞送至肌肉細(xì)胞，從而在包括骨骼肌、心肌和平滑肌在內(nèi)的多種肌肉中實(shí)現(xiàn)了持久、劑量依賴性的DMPK RNA降低。

       從MARINA-OLE試驗(yàn)來(lái)看，患者獲得了持久的療效。

03

國(guó)內(nèi)映射

       AOC作為一個(gè)非常前沿的領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)大多數(shù)公司管線的進(jìn)展仍然非常早期，相信在Avidity被收購(gòu)后研發(fā)進(jìn)度會(huì)有一個(gè)質(zhì)的飛躍。

       國(guó)內(nèi)藥物上，AOC藥物的先驅(qū)是迦進(jìn)生物，其先導(dǎo)產(chǎn)品CGB1001是針對(duì)1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DM1）的抗體-SiRNA偶聯(lián)藥物，目前正在進(jìn)行新藥臨床研究審批（IND）相關(guān)工作。該企業(yè)采用的是“定點(diǎn)偶聯(lián)”工藝。

       公司的ARC（Antibody-siRNA Conjugate）平臺(tái)基于一款公司自主研發(fā)的高親和力，高選擇性TfR1專利抗體，對(duì)標(biāo)Avidity Bio的13E4抗體，主要用于靶向肌肉遞送小核酸藥物。公司的管線CGB1001是一款A(yù)RC平臺(tái)+ DMPK siRNA的抗體-siRNA偶聯(lián)藥物，用于治療DM1，有機(jī)會(huì)成為國(guó)內(nèi)首 款針對(duì)DM1的疾病修飾療法。此外公司還開(kāi)發(fā)了CGB1003（ARC平臺(tái)+ MSTN/ACVR2 siRNA用于增?。┘癈GB1004（ARC平臺(tái)+ DUX4 siRNA用于面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良FSHD）等創(chuàng)新藥管線，在國(guó)內(nèi)都處于領(lǐng)先地位。

       除此之外，2024年10月，盛世君聯(lián)與成都先導(dǎo)宣布達(dá)成合作協(xié)議，共同推動(dòng)AOC藥物研發(fā)服務(wù)。成都先導(dǎo)在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域有一定技術(shù)積累，此次合作旨在整合雙方資源，加速AOC藥物的研發(fā)進(jìn)程。

       結(jié)語(yǔ)：本次的收購(gòu)對(duì)于Avidity是收獲期，代表了它常年在一個(gè)垂直領(lǐng)域的深耕獲得了MNC的認(rèn)可。但之后AOC的臨床和商業(yè)化之路道阻且長(zhǎng)，能否闖過(guò)臨床三期最后一關(guān)進(jìn)入市場(chǎng)，就看未來(lái)Avidity的表現(xiàn)了。