摘要

       近年來，我國(guó)兒童常見病發(fā)病率逐漸上升且低齡化日益顯著。作為特殊人群，兒童用藥與成人相比，除具有同適應(yīng)證用藥不同、劑量不同、輔料不同等特點(diǎn)以外，用藥依從性差是影響其臨床療效的重要因素。與普通注射劑相比，兒童用長(zhǎng)效注射劑可降低藥物突釋帶來的副作用，并可大幅度減少注射次數(shù)，從而顯著提高兒童患者依從性，提高臨床療效。長(zhǎng)效注射劑應(yīng)用于兒科具有顯著優(yōu)勢(shì)。該文以藥物和材料相互作用分類，綜述兒童用長(zhǎng)效注射劑研究進(jìn)展，可為兒童用長(zhǎng)效注射劑開發(fā)提供參考。

       正文

       我國(guó)兒童疾病如發(fā)育遲緩、哮喘、艾滋病、糖尿病、癌癥等的發(fā)病率逐漸上升且低齡化趨勢(shì)日益顯著。2020年我國(guó)兒童人口占總?cè)丝诘?7.95%，兒童醫(yī)藥市場(chǎng)在總醫(yī)藥市場(chǎng)中所占份額卻不到5%[1]，這遠(yuǎn)不能滿足我國(guó)龐大的兒童用藥需求。兒童作為特殊人群，其用藥與成人相比，除具有同適應(yīng)證用藥不同、劑量不同、輔料不同等特點(diǎn)外，用藥依從性差是影響臨床療效的重要因素[2]。長(zhǎng)效注射劑是指通過單次注射給藥，實(shí)現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間維持相對(duì)穩(wěn)定血藥濃度，從而起到緩釋或控釋作用的制劑[3]。與普通注射劑相比，應(yīng)用于兒童的長(zhǎng)效注射劑，可降低因藥物突釋帶來的副作用，并可大幅度減少注射次數(shù)，顯著提高患者依從性和臨床療效[4]。長(zhǎng)效注射劑應(yīng)用于兒童疾病方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。常用的藥物長(zhǎng)效遞送技術(shù)有化學(xué)偶聯(lián)、融合蛋白、單克隆抗體、微球、納米晶、水凝膠等，見圖1。本文按藥物和材料相互作用進(jìn)行分類，對(duì)兒童用長(zhǎng)效注射劑的基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

       圖1 兒童用長(zhǎng)效注射劑遞送技術(shù)

       Fig.1 Long-acting injectable delivery techniques for children

       1、化學(xué)偶聯(lián)

       1.1 聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修飾

       PEG修飾可通過降低腎臟過濾速度、減少蛋白酶降解和更好地模擬人體激素分泌特點(diǎn)，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。PEG修飾制劑穩(wěn)定性好，可提高藥物生物相容性[5]。生長(zhǎng)激素是兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)的主要治療藥物，需要每天注射。JINTROLONG(金賽增@)是一種PEG長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)，由40kDa的PEG殘基連接到rhGH上，使其具備長(zhǎng)效緩釋效果[6]。兒童Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，與每天給予rhGH相比，每周使用JINTROLONG(金賽增@)身高增長(zhǎng)速度更快，療效和安全性相同[7]。非格司亭被廣泛應(yīng)用于預(yù)防實(shí)體癌或血液系統(tǒng)癌癥化學(xué)治療(化療)所致中性粒細(xì)胞減少。曲培非格司亭和利培非格司亭是分別連接23kDa和20kDa分子量PEG的新型PEG化非格司亭。LEE等[8]和BELOGUROVA等[9]在臨床評(píng)估試驗(yàn)中得出結(jié)論，曲培非格司亭終末半衰期>40h，利培非格司亭單次注射后藥物滯留時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)110h。二者對(duì)兒童具有較高的安全性，可提高兒童患者用藥依從性，縮短住院時(shí)間。

       1.2 暫時(shí)連接(transient conjugation，TransCon)技術(shù)

       TransCon技術(shù)是指將藥物通過連接子可逆地結(jié)合到長(zhǎng)效載體形成前藥，達(dá)到長(zhǎng)效目的的技術(shù)。該前藥在體內(nèi)可以緩慢釋放出活性藥物，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效作用。軟骨發(fā)育不全(achondroplasis，ACH)是一種最常見遺傳性侏儒癥，在新生兒中發(fā)病率為1/15000~1/77000。C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)能從根源上治療該病。人體天然CNP半衰期短，僅有2~3min，需要連續(xù)靜脈輸注使用，難以臨床應(yīng)用[10]。TransCon CNP和Lonapegsomatropin是2種通過TransCon技術(shù)得到的兒童用長(zhǎng)效注射劑。TransCon CNP是一種新型CNP前藥，通過可裂解接頭偶聯(lián)到PEG載體分子上，用于治療兒童ACH。Lonapegsomatropin則是將rhGH由特定鏈接鍵鏈接到惰性甲氧基PEG載體上，用于治療GHD。BREINHOLT等[11]證實(shí)，TransCon CNP在小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，半衰期長(zhǎng)達(dá)120h，可每周給藥1次緩慢釋放藥物。目前TransCon CNP在中國(guó)與全球其他地區(qū)同步開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12-13]。與rhGH半衰期約3h相比，Lonapegsomatropin半衰期約為25h[14]。美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2021年秋季批準(zhǔn)了Lonapegsomatropin，每周1次用于治療體質(zhì)量≥11.5kg、因內(nèi)源性生長(zhǎng)激素分泌不足導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢的≥1歲兒童[15]。

       1.3 非共價(jià)結(jié)合白蛋白

       機(jī)制是將具有非共價(jià)白蛋白結(jié)合特性的脂肪酸與藥物結(jié)合，來結(jié)合內(nèi)源性白蛋白，從而延長(zhǎng)藥物半衰期[16]。德谷胰島素由在地特胰島素B鏈29號(hào)位點(diǎn)的賴氨酸上連接一個(gè)16碳脂肪二酸側(cè)鏈得到，進(jìn)入血液循環(huán)后，可與白蛋白可逆性結(jié)合，蛋白結(jié)合率>99%，進(jìn)一步延緩到達(dá)靶組織的時(shí)間[17]。德谷胰島素作用持續(xù)時(shí)間>42h，有望成為第3個(gè)被批準(zhǔn)在中國(guó)上市的兒童長(zhǎng)效胰島素。Somapacitan是一種長(zhǎng)效hGH類似物，該藥將非共價(jià)白蛋白結(jié)合特性的脂肪酸通過烷基化與人生長(zhǎng)激素結(jié)合，可每周給藥1次[18]。2023年4月FDA擴(kuò)大了Somapacitan適應(yīng)證，批準(zhǔn)其用于治療≥2.5歲兒童GHD。

       1.4 化學(xué)修飾

       通過對(duì)藥物進(jìn)行酯化、制成難溶性鹽、改變藥物可溶pH值均可延長(zhǎng)藥物半衰期，形成長(zhǎng)效注射藥物。化學(xué)修飾策略可在最大限度不影響藥物生物活性的情況下延長(zhǎng)半衰期。有研究將抗精神病藥物帕利哌酮酯化形成帕利培酮棕櫚酸酯，肌內(nèi)注射后緩慢地溶解為棕櫚酸與帕利哌酮發(fā)揮藥效，可實(shí)現(xiàn)6個(gè)月給藥1次[19]。PETRIC等[20]的臨床試驗(yàn)表明，帕利培酮棕櫚酸酯在青少年患者中安全有效，且在臨床效果、副作用和住院治療方面都優(yōu)于利培酮。芐星青霉素是青霉素的二芐基乙二胺鹽，在注射部位緩慢釋放并水解為青霉素，有效血藥濃度可維持2~4周，用于預(yù)防兒童風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)和控制鏈球菌感染流行[21]。甘精胰島素是將人胰島素A鏈21號(hào)位點(diǎn)的門冬氨酸替換成甘氨酸，在B鏈加上2個(gè)精氨酸殘基得到的長(zhǎng)效胰島素，可溶性pH值變?yōu)?.0，皮下注射到中性pH條件后，形成細(xì)小沉淀[22]。這些微沉淀在較長(zhǎng)時(shí)間里持續(xù)釋放胰島素單體，作用可持續(xù)30h，從而達(dá)到長(zhǎng)效降糖效果。

       2、物理親和

       2.1 納米晶

       納米晶注射混懸劑利用難溶藥物釋放速度慢的機(jī)制，經(jīng)皮下或深部肌內(nèi)注射后可緩慢持續(xù)釋放藥物進(jìn)入血液或淋巴循環(huán)，從而可形成長(zhǎng)效注射劑。納米晶可以解決微球載藥量小的問題。2021年，有16萬例兒童新發(fā)人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，占全部感染者總數(shù)的4%，但是卻占到因該疾病死亡人數(shù)的15%[23]。長(zhǎng)效注射劑在兒童各個(gè)年齡段預(yù)防和治療HIV感染方面具有很大潛力[24]?？ú┨仨f/利匹韋林(cabotegravir/rilpivirine，Cabenuva)是針對(duì)HIV的首個(gè)長(zhǎng)效注射療法，是使用納米晶技術(shù)制備的注射混懸劑。LOWENTHAL等[25]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，青少年注射卡博特韋或者利匹韋林具有高度接受和耐受性，有可能成為青少年HIV感染者的第一選擇。

       2.2 微球

       微球具有良好的生物相容性，可通過結(jié)構(gòu)修飾來調(diào)節(jié)藥物釋放動(dòng)力學(xué)[26]，其通過皮下或肌內(nèi)注射等方式進(jìn)入人體后，聚合物材料在生理環(huán)境下會(huì)逐漸溶蝕降解，從而達(dá)到長(zhǎng)效緩釋效果。曲普瑞林微球和醋酸亮 丙瑞林微球長(zhǎng)效劑型在兒童中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)治療中優(yōu)勢(shì)顯著[27-29]。2024年7月9日，注射用雙羥萘酸曲普瑞林微球的每6個(gè)月注射1次的劑型經(jīng)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)用于CPP的治療，該藥進(jìn)一步延長(zhǎng)了注射間隔，提高了兒童患者依從性。此外，市場(chǎng)上已有多種用于治療兒童疾病的長(zhǎng)效微球制劑。如用于治療兒童2型糖尿病的艾塞那肽聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-coglycolic acid)，PLGA]微球[30]，以及用于治療兒童激素分泌過多的生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)效制劑奧曲肽PLGA微球、蘭瑞肽微球[31]以及用于GHD的微球制劑LB03002。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，奧曲肽PLGA微球可實(shí)現(xiàn)每個(gè)月注射1次[32]，而每周注射1次0.5mg·kg-1LB03002與連續(xù)7d每天注射1次0.21mg·kg-1rhGH具有等同療效[33]。但微球也存在一些問題，如突釋現(xiàn)象、容易引發(fā)感染、蛋白質(zhì)降解以及難以大規(guī)模生產(chǎn)等。DIANA等[34]將GH制成葡聚糖顆粒，并通過自組裝封裝到PLGA微球。葡聚糖可調(diào)節(jié)滲透壓減少突釋。相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究表明，該制劑表現(xiàn)出較小的早期突釋，且可持續(xù)釋放30d。該微球給藥系統(tǒng)可能成為未來應(yīng)用于臨床的rhGH長(zhǎng)效注射劑。

       2.3 聚合物納米粒

       藥物被包裹在聚合物基質(zhì)中形成聚合物納米粒，聚合物可以延緩藥物降解，從而延長(zhǎng)藥物遞送時(shí)間。眼外傷和隨后的纖維變性視網(wǎng)膜并發(fā)癥是造成兒童和年輕人失明的主要原因。UEDA等[35]建立了模擬挫傷和穿透?jìng)呢i眼外傷模型，并在玻璃體內(nèi)注射包載達(dá)沙替尼(dasatinib，Das)的PLGA納米粒(Das-PLGA)注射液。結(jié)果表明，Das-PLGA可持續(xù)釋放達(dá)沙替尼12d，顯著減少早期纖維化視網(wǎng)膜變化。

       疫苗是預(yù)防傳染類疾病和死亡的重要制劑，但許多疫苗必須注射多次才能起效，如瘧疾疫苗。KANG等[36]合成了三甲基殼聚糖納米粒，電荷表面可以負(fù)載不同階段抗原，選用透明質(zhì)酸鹽作為表面保護(hù)涂層，防止外層蛋白質(zhì)立即釋放和降解，將抗原的釋放時(shí)間控制在幾天到幾個(gè)月，達(dá)到持久產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)的目的。與傳統(tǒng)瘧疾疫苗相比，2次注射間隔可長(zhǎng)達(dá)4周。開發(fā)此類疫苗對(duì)于在兒童中減少瘧疾這一類致命病毒至關(guān)重要。

       2.4 脂質(zhì)體

       多囊脂質(zhì)體通過外層囊泡的逐漸降解實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。布比卡因是臨床常用局部麻醉鎮(zhèn)痛劑，其普通注射劑不能滿足兒童術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)痛需要，因此需要具有長(zhǎng)效緩釋作用的注射劑。布比卡因多囊脂質(zhì)體鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)達(dá)72h，可滿足手術(shù)疼痛控制時(shí)間。目前脂質(zhì)體布比卡因適用于多種兒童術(shù)后疼痛控制[37-38]，具有良好安全性和療效。

       2.5 包合物

       奈韋拉平(nevirapine，NVP)作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物，可阻斷HIV母嬰傳播。YANG等[39]開發(fā)了NVP長(zhǎng)效注射形式，將NVP與聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)制備成結(jié)晶包合物。與純NVP晶體相比，NVP-PCL包合物晶體溶解度降低至原來的1/4，溶解速度減慢，并在體溫下pH值7.4的PBS溶液中穩(wěn)定至少6周，表現(xiàn)為較強(qiáng)的緩釋特性。

       2.6 水凝膠

       水凝膠多孔結(jié)構(gòu)和水溶性有利于藥物負(fù)載，藥物釋放取決于水凝膠溶脹和藥物從聚合物中的擴(kuò)散，因局部持續(xù)藥物釋放而被廣泛用作長(zhǎng)效制劑。

       2.6.1 整體水凝膠

       梗阻性腎病是兒童腎臟疾病的主要原因，可通過局部和持續(xù)輸送白細(xì)胞介素-10(interleukin10，IL-10)和抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(anti transforming growth factor-β，anti-TGF-β)治療。RODELL等[40]設(shè)計(jì)可注射透明質(zhì)酸水凝膠，將IL-10、anti-TGF-β結(jié)合在一起，降解試驗(yàn)表明，其體外釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3周，為梗阻性腎病的治療提供了新的長(zhǎng)效治療策略。

       視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是兒童最常見的原發(fā)性眼惡性腫瘤，HUO等[41]和TAICH等[42]制備了負(fù)載拓?fù)涮婵?topotecan，TPT)的聚己內(nèi)酯-PEG-聚己內(nèi)酯(PCL PEG-PCL)嵌段共聚物水凝膠以及溫度敏感水凝膠。前者體外釋放曲線顯示TPT從嵌段共聚物水凝膠持續(xù)釋放長(zhǎng)達(dá)7d。后者在接近體溫時(shí)，可在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤組織中緩慢釋放TPT，持續(xù)釋放>400h。二者在未來轉(zhuǎn)化為臨床將具有延長(zhǎng)治療效果、降低患者玻璃體注射頻次的優(yōu)勢(shì)，有望成為眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療的新策略。

       同樣，溫度敏感水凝膠在骨肉瘤(osteosarcoma，OS)中也有所應(yīng)用。OS是一種嚴(yán)重的原發(fā)性骨惡性腫瘤，患者多為兒童和青少年。SI等[43]和SHAN等[44]分別制備了包載多柔比星和順鉑的PLGA-PEG PLGA三嵌段共聚物水凝膠和包載甲氨蝶呤和阿倫磷酸鈉的聚(L-纈氨酸)(poly-L-valine，PLV)水凝膠。2種水凝膠可在適當(dāng)溫度下經(jīng)歷溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變持續(xù)釋放藥物。體外釋放結(jié)果顯示，PLGA-PEG-PLGA共聚物可實(shí)現(xiàn)10d持續(xù)釋放多柔比星和順鉑。PLV水凝膠在第1周內(nèi)小部分降解，第2周水凝膠體積減少到50%，4周后水凝膠降解完全，也呈現(xiàn)出緩釋特點(diǎn)。二者在OS治療中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

       2.6.2 水凝膠-微球

       較大的水凝膠微球粒徑相較于較小的水凝膠微球粒徑具有更長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，且藥物與水凝膠之間分子相互作用可以延緩藥物從水凝膠微球中釋放。萬古霉素是治療兒童慢性骨髓炎的"最后一線藥物"，需要長(zhǎng)期、大劑量給藥，這可能導(dǎo)致耐藥性、腎毒性等多種副作用。ZHANG等[45]以絲素蛋白為藥物載體，裝載萬古霉素形成藥物微球，然后使用絲素蛋白納米纖維溶液制備可注射水凝膠作為藥物的載體。萬古霉素從水凝膠中持續(xù)釋放達(dá)25d，且對(duì)大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均有較強(qiáng)抗菌活性，抗菌時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10d。

       此外，QIANG等[46]進(jìn)一步開發(fā)了一種載有血 管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1，IGF- 1)和貝伐單抗的內(nèi)外雙層PLGA微球水凝膠制劑，用于促進(jìn)兒童受傷后軟骨分化和再生以及抑制骨橋形成。體外釋放試驗(yàn)表明，約80%貝伐單抗在第1周被釋放，而只有少量IGF- 1被釋放。在接下來的2周內(nèi)，IGF- 1釋放量穩(wěn)步增加，該制劑表現(xiàn)出良好的緩釋特性。同樣機(jī)制的有長(zhǎng)春新堿葡聚糖微球與殼聚糖-β-甘油磷酸凝膠協(xié)同療法制劑[47]。該制劑可克服硫酸長(zhǎng)春新堿血清半衰期短(12min)，給藥頻率高(每平方米體表面積1.4mg，每周注射1次，連續(xù)4周)和廣泛的蛋白質(zhì)結(jié)合的缺點(diǎn)。制劑包載的藥物釋放維持長(zhǎng)達(dá)30d，在治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤等實(shí)體瘤方面具有更廣闊前景。

       3、生物相互作用

       3.1 融合蛋白

       融合蛋白是指利用基因工程等技術(shù)將某種具有生物學(xué)活性的功能蛋白分子與其他天然蛋白(融合伴侶)融合產(chǎn)生的新型蛋白[48]。融合蛋白技術(shù)依靠融合伴侶的長(zhǎng)效機(jī)制和增加分子大小來延長(zhǎng)半衰期。根據(jù)融合伴侶不同，融合蛋白分為可結(jié)晶片段(fragment crystallizable，F(xiàn)c)融合蛋白、白蛋白融合蛋白、C-末端肽(C-Terminal peptide，CTP)融合蛋白等。融合蛋白類藥物的融合伴侶結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，具有免疫原性低、變態(tài)反應(yīng)少的特點(diǎn)。

       Fc結(jié)構(gòu)域可增大藥物分子量，減少腎臟排泄，并且因其新生Fc受體具有再循環(huán)的能力從而延長(zhǎng)藥物血液循環(huán)時(shí)間。SHAPIRO[49]進(jìn)行的臨床研究表明，將重組凝血因子Ⅷ或IX與Fc融合以治療兒童血友病，可實(shí)現(xiàn)每周注射1次。Rilonacept由人IL-1受體胞外區(qū)與人 免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1，IgG1)的Fc段融合而成，其半衰期可達(dá)8d[50]。FDA批準(zhǔn)其用于治療≥12歲兒童復(fù)發(fā)性心包炎和冷吡啉相關(guān)周期性綜合征。還有學(xué)者使用可延長(zhǎng)半衰期的白蛋白連接凝血因子Ⅸ形成重組融合蛋白(rIX-FP)，后者較rFIX藥動(dòng)學(xué)特征改善，半衰期延長(zhǎng)約5倍[51]。Somatrogon(MOD-4023)是一種利用人絨毛膜促性腺激素β亞基羧基末端肽修飾的長(zhǎng)效hGH，該肽可保護(hù)蛋白質(zhì)免受蛋白酶降解，半衰期延長(zhǎng)2~4倍[52]。MORI等[53]和HERSHKOVITZ等[54]的臨床試驗(yàn)表明，與每日1次給予生長(zhǎng)激素相比，每周給予Somatrogon1次治療兒童GHD具有更好效果。

       3.2 單克隆抗體

       應(yīng)用于兒童注射劑的單克隆抗體主要集中于呼吸系統(tǒng)疾病。西加韋單抗和替沙格韋單抗(cilgavimab/tixagevimab)是2種重組人 免疫球蛋白G1k鏈單克隆抗體，其在抗體的Fc區(qū)進(jìn)行氨基酸置換，通過影響抗體與免疫系統(tǒng)中其他分子的相互作用來延長(zhǎng)抗體半衰期[55]。與傳統(tǒng)抗體相比，半衰期可延長(zhǎng)>3倍，成人和>12歲青少年(體質(zhì)量≥40kg)單次給藥后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月有效。注射用奧馬珠單抗也為重組人源化單克隆抗體，為抗免疫球蛋白E靶向生物制劑，適用于≥6歲患有中至重度持續(xù)性過敏性哮喘的兒童，每2~4周注射1次可維持療效[56]。

       呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是引起嬰兒下呼吸道感染的主要原因[57]。單克隆抗體可作為疫苗替代品預(yù)防RSV感染。Nirsevimab是一種包含F(xiàn)c突變片段且具有較長(zhǎng)半衰期(平均59.3d)的RSV單克隆抗體[58]，臨床數(shù)據(jù)表明，單劑量肌內(nèi)注射Nirsevimab可實(shí)現(xiàn)嬰兒至少5個(gè)月預(yù)防RSV感染[59]。2023年7月，首個(gè)用于預(yù)防嬰幼兒RSV疾病的長(zhǎng)效單克隆抗體Nirsevimab經(jīng)FDA獲批上市。目前Nirsevimab已在國(guó)內(nèi)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       兒童用長(zhǎng)效注射劑相關(guān)臨床研究進(jìn)展見表1。

       4、展望

       與成人相比，兒童患者因年齡小、自我管理能力有限，對(duì)于一些慢性疾病(如GHD)往往需要長(zhǎng)期甚至終身用藥。頻繁給藥會(huì)給患兒帶來不便與痛苦，且患兒依從性不足導(dǎo)致的治療中斷還會(huì)使病情惡化加重。長(zhǎng)效注射劑則提供了更便捷的治療方案，它通過延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，降低了治療中斷風(fēng)險(xiǎn)，提高了依從性[60]。本文全面綜述了當(dāng)前兒童用長(zhǎng)效注射劑基礎(chǔ)研究方面的進(jìn)展情況，同時(shí)對(duì)其臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)。目前已上市的兒童用長(zhǎng)效注射劑有生長(zhǎng)激素、Cilgavimab/Tixagevimab、曲普瑞林微球制劑和卡博特韋/利匹韋林注射液Cabenuva等。此外，一部分長(zhǎng)效藥物已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。很多學(xué)者在兒童疾病(如癌癥、梗阻性腎病和炎癥性疾病)方面進(jìn)行了長(zhǎng)效制劑的基礎(chǔ)研究，以期推動(dòng)長(zhǎng)效注射劑的臨床轉(zhuǎn)化。

       兒童用長(zhǎng)效注射劑在提升治療依從性的同時(shí)，也面臨一系列挑戰(zhàn)和問題。就常見的兒童用長(zhǎng)效制劑輔料而言，以PEG為例，其代謝產(chǎn)物會(huì)引發(fā)諸多不良狀況，如導(dǎo)致酸中毒和高鈣血癥。融合蛋白可能出現(xiàn)新的抑制性抗體，這無疑給治療帶來了潛在風(fēng)險(xiǎn)。而在微球長(zhǎng)效制劑中，形成微球的聚合物多孔表面使封裝藥物容易擴(kuò)散而導(dǎo)致藥物突釋問題。另外，水凝膠長(zhǎng)效制劑存在生物相容性差的問題，納米晶長(zhǎng)效制劑在給藥后的體內(nèi)過程和生物藥劑學(xué)方面研究尚不充分。兒童用長(zhǎng)效注射劑在提高依從性的同時(shí)，因可能導(dǎo)致非生理特性反應(yīng)在體內(nèi)產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)，因而療效、安全性方面存在極大挑戰(zhàn)。而且其在制造及商業(yè)化方面也存在諸多問題。

       面對(duì)這些挑戰(zhàn)，未來的發(fā)展方向應(yīng)聚焦于精密設(shè)計(jì)藥物結(jié)構(gòu)及服用劑量，提供個(gè)性化基質(zhì)與藥物處方，從而研發(fā)出不影響藥物療效及穩(wěn)定性、滿足不同兒童用藥需求的長(zhǎng)效注射劑。在醫(yī)學(xué)日益發(fā)達(dá)的背景下，基于兒童這一特殊人群的長(zhǎng)效注射劑的發(fā)展具有廣闊前景。PEG修飾、TransCon技術(shù)、非共價(jià)結(jié)合白蛋白、單克隆抗體、微球機(jī)制可應(yīng)用于長(zhǎng)效蛋白類藥物。而包合物、納米晶劑型可應(yīng)用于長(zhǎng)效化學(xué)藥物。水凝膠、化學(xué)修飾機(jī)制在長(zhǎng)效化藥、蛋白類藥物方面均有所應(yīng)用。未來，長(zhǎng)效注射劑有望在兒童癌癥等重大疾病、哮喘等慢性呼吸系統(tǒng)疾病、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及疫苗研發(fā)等方面成為熱點(diǎn)。

       參考文獻(xiàn)

       詳見《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》 2025年7月 第44卷第7期