在大多數(shù)人的印象中，多肽藥物與口服劑型難以兼容：它們在胃腸道中易于酶解、穿膜能力弱、系統(tǒng)暴露不穩(wěn)定。正因如此，大多數(shù)多肽藥物長期依賴注射給藥形式，從胰島素、GLP-1 到促性腺激素類制劑。然而，隨著遞送技術(shù)的突破與分子結(jié)構(gòu)的精細(xì)化工程，口服多肽藥物上市的成功案例不斷涌現(xiàn)。近期最具代表性的案例，莫過于強(qiáng)生與Protagonist聯(lián)合開發(fā)的口服IL-23R拮抗多肽Icotrokinra。

       01

       Icotrokinra

       口服環(huán)肽的破局者

       Icotrokinra （圖1）是一款首 創(chuàng)（first-in-class）的靶向口服多肽藥物，通過選擇性阻斷 IL-23 受體來抑制IL-23信號通路，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。IL-23 是銀屑病等多種自身免疫病關(guān)鍵的炎癥因子，其通路長期以來主要由注射用生物藥（如 ustekinumab、guselkumab）承擔(dān)抑制任務(wù)。Icotrokinra 的結(jié)構(gòu)基于一個(gè)環(huán)肽骨架，設(shè)計(jì)上整合了對胃腸穩(wěn)定性和受體親和力的雙重優(yōu)化，在體外表現(xiàn)出 picomolar 級別的 IL-23R 結(jié)合能力，顯示出卓越的選擇性和功能抑制效率。傳統(tǒng)上，IL-23通路是許多生物制劑的靶點(diǎn)，而 icotrokinra 的優(yōu)勢在于它是一款口服多肽藥物，相比于現(xiàn)有的皮下注射或靜脈注射藥物，提供了更便捷的治療方式。

       在臨床前研究中，Icotrokinra 在大鼠和猴中表現(xiàn)出0.1-0.3%的口服生物利用度，盡管數(shù)值不高，但在未使用吸收促進(jìn)劑的前提下仍能實(shí)現(xiàn)明確的系統(tǒng)性藥理活性，表明其口服設(shè)計(jì)具備實(shí)際有效性。該化合物在多種物種的血漿、胃腸內(nèi)容物和肝細(xì)胞中均表現(xiàn)出高度穩(wěn)定性，蛋白結(jié)合率較低（人類血漿中約50%），且可廣泛分布至皮膚、關(guān)節(jié)和胃腸道等靶組織。

       藥物主要經(jīng)糞便排出，體內(nèi)代謝水平低（血漿和排泄物中單個(gè)代謝物均低于2%），系統(tǒng)循環(huán)中以原型藥物為主。Icotrokinra 不與典型的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或 CYP450 酶相互作用，提示其藥物相互作用（DDI）風(fēng)險(xiǎn)極低。在首次人體試驗(yàn)中，該藥顯示出 25-1000mg 劑量范圍內(nèi)的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，并未觀察到嚴(yán)重不良事件，且血漿中唯一可檢測的藥物相關(guān)成分為未改變的原型藥物。

       綜合其 ADME 特征、組織分布與臨床安全性，Icotrokinra 展現(xiàn)出與典型小肽相符的藥代特性，支持其作為穩(wěn)定、低DDI風(fēng)險(xiǎn)的口服免疫調(diào)節(jié)藥物的開發(fā)潛力。

       圖1. Icotrokinra化學(xué)結(jié)構(gòu)

       2025年7月，強(qiáng)生已正式向FDA遞交Icotrokinra的新藥上市申請，適應(yīng)癥為中重度斑塊型銀屑病成人與12歲以上青少年。此次申請基于ICONIC系列四項(xiàng)III期臨床的全量數(shù)據(jù)，涵蓋對安慰劑與deucravacitinib的直接對比，并輔以針對難治區(qū)域銀屑病、青少年亞組與長期隨訪的補(bǔ)充證據(jù)。在療效、安全性與適應(yīng)癥廣度上，這一提交被廣泛認(rèn)為是銀屑病治療領(lǐng)域近年來最具顛覆性的口服藥物上市嘗試。Icotrokinra 的 III 期臨床項(xiàng)目由強(qiáng)生主導(dǎo)，統(tǒng)稱為 ICONIC 計(jì)劃，覆蓋四項(xiàng)關(guān)鍵性注冊研究（ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL、ICONIC-ADVANCE 1&2）。該系列試驗(yàn)不僅全面達(dá)成主要終點(diǎn)，還在 ICONIC-ADVANCE 1&2 中明確顯示出其在銀屑病療效上優(yōu)于口服小分子 TYK2 抑制劑 deucravacitinib。據(jù)悉，7月31日，Icotrokinra已在國內(nèi)提交IND。

       ICONIC-LEAD 中高達(dá) 49.5% 的患者在第 24 周達(dá)成了 PASI 100（皮損完全清除），而不良事件發(fā)生率（49.1%）與安慰劑組（51.9%）幾乎持平，安全性令人放心。此外，在涉及頭皮、生殖器、手足等"難治區(qū)域"銀屑病患者的 ICONIC-TOTAL 研究中，Icotrokinra 也表現(xiàn)出出色的局部控制能力。

       強(qiáng)生已于2025 年啟動(dòng) ICONIC-ASCEND 研究，意圖與自家生物制劑 ustekinumab 展開正面對比，若再下一城，Icotrokinra將在療效與便捷性之間實(shí)現(xiàn)罕見的雙優(yōu)，有望沖擊目前由生物藥主導(dǎo)的銀屑病一線治療格局。這場引人注目的多肽與單抗的頭對頭研究，將是對口服多肽能否替代生物藥的一次正面沖擊，也是口服多肽制劑的一次關(guān)鍵表現(xiàn)。

       從產(chǎn)業(yè)視角看，Icotrokinra的上市有望開創(chuàng)多肽口服藥作為生物藥替代品的新市場空間。在全球約1.25億銀屑病患者中，估計(jì)有超過3000萬患者達(dá)到中重度標(biāo)準(zhǔn)，且其中有相當(dāng)比例尚未接受系統(tǒng)性治療，僅因注射依從性差與藥物獲取困難。對這些患者而言，每日一次、無需冷鏈、無需注射培訓(xùn)的Icotrokinra，無疑具備廣闊的市場滲透潛力。

       雖然強(qiáng)生尚未披露正式的銷售預(yù)期，但有分析人士保守預(yù)測，若Icotrokinra在2026年獲批，其年銷售峰值或?qū)⑦_(dá)到30-50億美元，并成為全球首 款以口服形式上市的IL-23R抑制劑。更重要的是，它將為后續(xù)一系列環(huán)肽、非天然氨基酸多肽乃至多肽PROTAC等復(fù)雜分子樹立路徑依賴，推動(dòng)多肽藥物從"注射時(shí)代"邁向"系統(tǒng)遞送時(shí)代"。

       Icotrokinra有望成為首個(gè)獲批的口服IL-23受體抑制劑，在銀屑病治療中具有革命性意義。目前市場上許多強(qiáng)效治療選擇如阿達(dá)木單抗（Humira）和依那西普（Enbrel） 都需要通過皮下注射或靜脈注射，患者依從性可能受到影響。Icotrokinra通過口服途徑，提供了相較于這些注射藥物更為便捷的治療方式，極大提升了患者的生活質(zhì)量。強(qiáng)生還計(jì)劃將icotrokinra擴(kuò)展至其他免疫性疾病的治療中，如 潰瘍性結(jié)腸炎 和 克羅恩病，進(jìn)一步驗(yàn)證其在免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用潛力。

       02

       Icotrokinra結(jié)構(gòu)亮點(diǎn)

       Penicillamine策略

       在多肽藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中，二硫鍵的引入是增強(qiáng)分子構(gòu)象穩(wěn)定性、提升靶點(diǎn)親和力與酶解耐受性的常規(guī)策略。然而，傳統(tǒng)的二硫鍵主要由兩個(gè)半胱氨酸（Cys）殘基形成，其抗胃腸酶解能力有限，不足以滿足口服制劑的嚴(yán)苛需求。

       Icotrokinra 的突破點(diǎn)之一，便在于其環(huán)肽結(jié)構(gòu)中采用了兩個(gè) L-penicillamine（Pen，青霉胺）殘基，構(gòu)建出一個(gè)高度剛性與立體阻礙性更強(qiáng)的非典型二硫鍵結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了對穩(wěn)定性與口服適應(yīng)性的雙重突破。

       圖2. Penicillamine（左）與cysteine（右）化學(xué)結(jié)構(gòu)對比

       Penicillamine 是一種β-位連接兩個(gè)甲基的半胱氨酸類似物（圖2），俗稱"3,3-二甲基半胱氨酸"。這一雙取代結(jié)構(gòu)帶來三大優(yōu)勢：

       ● 構(gòu)象剛性增強(qiáng)：Pen-Pen 二硫鍵形成的環(huán)結(jié)構(gòu)剛性更強(qiáng)，肽鏈的空間鎖定更穩(wěn)固，有效提升口服條件下的分子完整性。

       ● 代謝穩(wěn)定性提升：其疏水性甲基屏蔽了與腸道蛋白酶的接觸位點(diǎn)，減少水解風(fēng)險(xiǎn)。

       ● 有利于跨膜吸收：更疏水的表面有助于腸上皮細(xì)胞的膜透過，提升口服吸收效率。

       盡管L-(R)-penicillamine 在游離狀態(tài)下可能干擾維生素 B6 功能并帶來毒性，但在 Icotrokinra 的環(huán)肽構(gòu)型中，該構(gòu)件處于穩(wěn)定結(jié)合狀態(tài)，未見任何毒理學(xué)信號或安全性警告。事實(shí)上，Penicillamine 本身也早已作為 FDA 批準(zhǔn)藥物（如 Cuprimine）用于治療威爾遜病、重金屬中毒與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其藥理可預(yù)測性極高。

       Pen在口服多肽制劑應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，標(biāo)志著口服多肽設(shè)計(jì)從序列優(yōu)化向精細(xì)構(gòu)象工程的跨越。近年已有越來越多的候選多肽引入 Pen 替代 Cys 來增強(qiáng)穩(wěn)定性，Penicillamine 或正在成為口服多肽平臺化中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元之一。

       03

       Icotrokinra是否具有PIP屬性

       盡管 Icotrokinra 當(dāng)前聚焦銀屑病，但其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制決定了其潛在適應(yīng)癥空間可能遠(yuǎn)不止于此。炎癥與免疫疾病，尤其是自免疫疾病，已經(jīng)誕生出了眾多以修美樂為代表的 PIP（pipeline-in-a-pill，自帶管線）藥物。

       "Pipeline-in-a-pill"（PIP）概念，原指一款藥物能夠在多個(gè)適應(yīng)癥中發(fā)揮療效，形成管線級別的橫向擴(kuò)展能力，而非局限于單一疾病治療。近年來，這一理念被廣泛用于評估具備多靶向適應(yīng)癥、機(jī)制普適性和開發(fā)可拓展性的生物藥或靶向藥。對于 Icotrokinra 而言，盡管目前僅提交了銀屑病適應(yīng)癥的上市申請，但其靶點(diǎn)機(jī)制、臨床布局與結(jié)構(gòu)平臺化能力，已初步展現(xiàn)出"藥物即管線"的雛形。

       首先，從機(jī)制上看，Icotrokinra靶向的IL-23受體是多種免疫相關(guān)疾病中高度保守的炎癥調(diào)控節(jié)點(diǎn)。IL-23通路在斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病乃至葡萄膜炎等疾病中均扮演關(guān)鍵角色。當(dāng)前主流注射用生物藥，如ustekinumab和guselkumab，也是在不同適應(yīng)癥間進(jìn)行橫向拓展。這意味著，Icotrokinra在機(jī)制層面具備明確的適應(yīng)癥延展空間，而不僅僅是一款銀屑病專用藥。

       其次，從臨床策略來看，強(qiáng)生與Protagonist已經(jīng)在系統(tǒng)性推進(jìn)這一延展路徑。在銀屑病NDA提交的同時(shí)，其在銀屑病關(guān)節(jié)炎的兩項(xiàng)III期研究（ICONIC-PsA 1/2）已同步展開，潰瘍性結(jié)腸炎的IIb期研究（ANTHEM-UC）也在進(jìn)行中?？梢钥闯觯琁cotrokinra正嘗試通過"由皮至關(guān)節(jié)，由皮至腸道"的路徑構(gòu)建自身的多適應(yīng)癥版圖，這一布局與當(dāng)年Dupixent"由哮喘向皮膚、鼻炎拓展"的路徑極為相似。

       更重要的是，Icotrokinra作為一款環(huán)狀口服多肽，其分子結(jié)構(gòu)所采用的penicillamine構(gòu)建的非典型二硫鍵設(shè)計(jì)，不僅賦予了藥物良好的胃腸穩(wěn)定性和膜通透性，也為結(jié)構(gòu)上的進(jìn)一步拓展奠定了基礎(chǔ)。其"高剛性、低代謝、高靶向"的分子框架未來有望在其他炎癥靶點(diǎn)上被移植復(fù)制，從而演變?yōu)橐活惼脚_化的可口服中分子藥物設(shè)計(jì)模板。相比傳統(tǒng)注射型抗體動(dòng)輒上萬美元的治療成本，以及冷鏈物流帶來的全球可及性問題，Icotrokinra所代表的口服結(jié)構(gòu)平臺，無疑具有更強(qiáng)的全球推廣潛力與適應(yīng)人群包容性。

       因此，從靶點(diǎn)普適性、臨床延展性到結(jié)構(gòu)平臺化的可復(fù)制性來看，Icotrokinra已初步具備了成為"pipeline-in-a-pill"的關(guān)鍵特征。盡管其未來在銀屑病以外的適應(yīng)癥中還需接受更多III期驗(yàn)證，但這一藥物所展示的設(shè)計(jì)邏輯和開發(fā)策略，正在突破適應(yīng)癥單線思維，構(gòu)建"機(jī)制驅(qū)動(dòng)型、多適應(yīng)癥映射"的新一代藥物開發(fā)范式。如果說注射用抗體在過去十年構(gòu)建了生物制劑的廣譜時(shí)代，那么Icotrokinra所代表的方向，或?qū)⑼苿?dòng)口服多肽邁入屬于它的PIP世代。

       04

       Icotrokinra能否開創(chuàng)屬于口服多肽的新時(shí)代

       Icotrokinra 如果獲批上市，不只是為銀屑病治療提供了一個(gè)新的選擇，更標(biāo)志著一種治療模式的深層變革。長期以來，中重度銀屑病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要依賴注射用生物制劑，尤其是靶向TNF、IL-17和IL-23通路的單克隆抗體，如Adalimumab（Humira）、Secukinumab（Cosentyx）和Ustekinumab（Stelara）。這些抗體類藥物療效顯著、靶點(diǎn)清晰，但注射頻率、冷鏈依賴、醫(yī)療資源參與度高等問題，始終限制其在更廣泛人群中的滲透率，尤其在年輕患者、邊遠(yuǎn)地區(qū)與低依從人群中表現(xiàn)更為明顯。

       Icotrokinra 正是在這種背景下嶄露頭角。它不僅靶向相同的IL-23通路，還在多項(xiàng)III期臨床中展示出不遜色甚至更優(yōu)的療效表現(xiàn)，特別是在皮損完全清除率（PASI 100）方面已逼近甚至超越部分生物藥的歷史數(shù)據(jù)。更關(guān)鍵的是，它的一次一片、無注射、不依賴?yán)滏溸\(yùn)輸?shù)奶攸c(diǎn)，也將為眾多自免疫疾病患者提供更優(yōu)化的給藥方案。這種劑型轉(zhuǎn)變不僅解放了患者，也將可能重塑處方醫(yī)生的決策路徑，推動(dòng)治療策略從?？乒芾硐驈V泛處方擴(kuò)展。

       在更深層面，Icotrokinra 的到來還挑戰(zhàn)了單抗藥物長期在慢病領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。過去，注射型抗體被視為終極武器，尤其是在免疫病領(lǐng)域幾乎無可替代。但口服多肽的崛起證明，通過精細(xì)化的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與靶點(diǎn)適配，同樣可以實(shí)現(xiàn)高度專一、強(qiáng)效、可控的免疫干預(yù)。這一機(jī)制等效、劑型優(yōu)越的組合，將迫使生物制劑不得不面對價(jià)格、便利性與市場接納度上的重新競爭。

       強(qiáng)生在Icotrokinra上的積極投入也說明，大型藥企對"針頭向藥丸"的趨勢已不再猶豫。正如當(dāng)年口服小分子替代靜脈化療藥物一樣，Icotrokinra 可能是新一輪給藥方式革命的引爆點(diǎn)。它預(yù)期的上市不僅為銀屑病治療提供了更加靈活、精準(zhǔn)的解決方案，也預(yù)示著一個(gè)無需注射器的生物藥時(shí)代正在逼近。

       Ref.

       Buntz, B. J&J bets on nipocalimab and oral peptides in immunology. Drug Discovery & Development. 23. 07. 2025.

       Knight, B. et al. Translational Pharmacokinetics of Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide that Selectively Blocks Interleukin-23 Receptor and Inhibits Signaling. Dermatol Ther (Heidelb). Jul. 8. Doi: 10.1007/s13555-025-01454-7.

       中肽技術(shù)：半胱氨酸類似物penicillamine在多肽藥物開發(fā)與合成中的應(yīng)用。中肽生化， 2025年5月16日。