結(jié)直腸癌（CRC）是第三常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。靶向 PD-1/PD-L1、CTLA-4 或其組合的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，在治療多種癌癥方面已展現(xiàn)出良好的效果，例如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的結(jié)直腸癌。然而，大約 85% 的結(jié)直腸癌屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）亞型，這是一種免疫學(xué)上的"冷腫瘤"，其特征為腫瘤突變負(fù)荷低且對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法無響應(yīng)。
因此，迫切需要新的策略來提高免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在結(jié)直腸癌（CRC）中的治療效果。
2025 年 8 月 7 日，香港中文大學(xué)于君教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression 的研究論文。
該研究證實(shí)，腫瘤駐留益生菌丁酸梭菌通過抑制 IL-6 介導(dǎo)的免疫抑制，改善結(jié)直腸癌模型中 抗 PD-1 的治療效果。
大多數(shù)結(jié)直腸癌（CRC）患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法無響應(yīng)。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了丁酸梭菌（Clostridium butyricum）是一種能增強(qiáng)結(jié)直腸癌中抗 PD-1 療效的益生菌。
在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）結(jié)直腸癌的原位同種異體移植模型中，丁酸梭菌增強(qiáng)了抗 PD-1 的腫瘤抑制作用，這一點(diǎn)在 AOM/DSS 誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌小鼠模型和無菌小鼠中得到了驗(yàn)證。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示，丁酸梭菌可激活細(xì)胞毒性 CD8+ T 淋巴細(xì)胞（CTL），并抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），尤其是在與抗 PD-1 聯(lián)合使用時(shí)。
從機(jī)制上來說，丁酸梭菌表面蛋白 secD 與結(jié)直腸癌細(xì)胞受體 GRP78 結(jié)合，使 GRP78 失活并抑制 PI3K-AKT-NF-κB 通路，從而減少免疫抑制性細(xì)胞因子 IL-6 的分泌，而 IL-6 會(huì)抑制細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞并誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。
此外，研究團(tuán)隊(duì)在人源化小鼠（huCD34+）和自體患者來源的結(jié)直腸癌類器官-細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中進(jìn)一步驗(yàn)證了丁酸梭菌在提升抗 PD-1 療效方面的效果，為其臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
與健康個(gè)體相比，結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的丁酸梭菌含量減少；
丁酸梭菌抑制結(jié)直腸癌并在小鼠模型中激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)；
丁酸梭菌通過 secD-GRP78 相互作用定植于結(jié)直腸癌腫瘤中；
丁酸梭菌與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法協(xié)同作用，抑制人類結(jié)直腸癌模型中的腫瘤發(fā)生。
總的來說，該研究表明，丁酸梭菌是一種很有前景的輔助手段，可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的治療效果。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00318-6
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