在對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)場(chǎng)上，CAR-T 細(xì)胞療法猶如一柄斬向血液腫瘤的利劍，卻在實(shí)體瘤面前屢屢受挫。傳統(tǒng)體外擴(kuò)增的 CAR-T 細(xì)胞仿佛被"催熟"的戰(zhàn)士--擴(kuò)增即伴隨分化、耗竭。它們難以突破腫瘤組織屏障，即便僥幸潛入也存活不久。這兩大難題，死死扼住了實(shí)體瘤 CAR-T 細(xì)胞療法的咽喉。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)，另辟蹊徑，借力"無(wú)形之手"--生物力學(xué)信號(hào)，成功破解了這一困局！他們首次利用生物力學(xué)信號(hào)，成功解偶聯(lián)了 CAR-T 細(xì)胞的增殖與分化程序，僅需 4.5 天就在實(shí)驗(yàn)室中"鍛造"出大批具有干細(xì)胞特性的 CAR-T 細(xì)胞（干細(xì)胞樣 CAR-T 細(xì)胞）。這些細(xì)胞展現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤浸潤(rùn)能力和瘤內(nèi)長(zhǎng)期生存本領(lǐng)，在殺傷實(shí)體瘤方面表現(xiàn)出卓越的成效。
這項(xiàng)里程碑式研究成果于 2025 年 8 月 8 日以：Mechanical signaling via β2 integrin decouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells 為題，發(fā)表在了 Immunity 期刊，黃波教授為論文通訊作者，呂家迪、王殿恒、司甜為論文共同第一作者，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院張海增教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張毅教授提供了關(guān)鍵的臨床樣本和人源 CAR-T 質(zhì)粒支持。
生物力學(xué)，這門由華裔物理學(xué)家馮元楨開創(chuàng)的交叉學(xué)科，揭示了力學(xué)信號(hào)與化學(xué)信號(hào)共同主宰生命活動(dòng)的奧秘。黃波團(tuán)隊(duì)早在 2008 年就開展了生物力學(xué)在腫瘤和免疫領(lǐng)域的研究，采用軟的纖維蛋白凝膠（弱的生物力學(xué)信號(hào)）實(shí)現(xiàn)腫瘤再生細(xì)胞（tumor-repopulating cell，TRC）凝膠內(nèi)大量擴(kuò)增 （Nat Mater. 2012;11:734-41）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TRC 在硬的力學(xué)微環(huán)境中進(jìn)入休眠狀態(tài)（Cancer Res. 2018;78:3926-37.），而已分化的腫瘤細(xì)胞在弱的生物力學(xué)信號(hào)下能夠進(jìn)行逆分化，重新獲得干性特征（Research. 2023:6:0215）。
利用這種柔軟性，黃波團(tuán)隊(duì)自建方法將軟的和硬的細(xì)胞進(jìn)行分選，證實(shí)柔軟性是干性細(xì)胞的基本特征（EMBO J. 2021;40:e106123.）。在應(yīng)用層面，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí) TRC 利用其柔軟性，通過(guò)機(jī)械變形有效吞噬載藥囊泡，反而啟動(dòng)溶酶體途徑將藥物遞送入核殺傷自身（Cell Res. 2016;26:713-27.），并揭示干性腫瘤細(xì)胞利用其柔軟性逃避T細(xì)胞殺傷（Cancer Res. 2021;81:476-88.），而效應(yīng)性 T 細(xì)胞則通過(guò)其柔軟性避免自我殺傷的力學(xué)機(jī)制（Nat Commun. 2024;15:1405.）。
正是基于對(duì)"柔軟性是干性細(xì)胞核心特征"的深刻理解，黃波團(tuán)隊(duì)靈光乍現(xiàn)--何不將柔軟的纖維蛋白凝膠環(huán)境，應(yīng)用于 CAR-T 細(xì)胞的制造？
在這項(xiàng)最新研究中，黃波團(tuán)隊(duì)將 CAR-T 細(xì)胞種植于特制的軟纖維蛋白凝膠中。奇妙的事情發(fā)生了：生物力學(xué)信號(hào)在此發(fā)揮了神奇的"解偶聯(lián)"作用！一方面持續(xù)驅(qū)動(dòng) CAR-T 細(xì)胞高速增殖。另一方面有效阻斷其走向分化、耗竭。短短 4.5 天，一支龐大的、具有干細(xì)胞樣特性的 CAR-T 細(xì)胞大軍即可成型，完全滿足臨床需求。
為何生物力學(xué)信號(hào)能實(shí)現(xiàn)化學(xué)信號(hào)無(wú)法企及的"解偶聯(lián)"？其核心在于其獨(dú)有的方向與頻率屬性。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，在 3D 纖維蛋白凝膠中的 CAR-T 細(xì)胞膜上的 β2-整合素（β2 integrin）胞內(nèi)段發(fā)生磷酸化（化學(xué)信號(hào)無(wú)此效果）。磷酸化的 β2-整合素促使機(jī)械力感受蛋白 YAP 磷酸化，進(jìn)而招募 14-3-3ζ 蛋白，引導(dǎo)磷酸化 YAP 走向降解。這一關(guān)鍵性分子事件解除了 YAP 對(duì)轉(zhuǎn)錄因子 MafG 的轉(zhuǎn)錄抑制作用，使 MafG 得以表達(dá)，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活 SOX2、NANOG 等干性基因。同時(shí)，磷酸化的 β2-整合素激活 MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)了 CAR-T 細(xì)胞增殖。就這樣，生物力學(xué)信號(hào)如同一位高明的"程序拆分大師"，一手激活增殖程序，一手按下分化暫停鍵，最終生產(chǎn)出不老不衰的"干性 CAR-T 戰(zhàn)士"。
這支在力學(xué)環(huán)境中誕生的"CAR-T 細(xì)胞軍團(tuán)"，在人結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌等多種荷瘤小鼠模型中，均能強(qiáng)力抑制腫瘤生長(zhǎng)。并且制備周期極短，無(wú)需添加昂貴外源因子，細(xì)胞用量低，有望大幅降低 CAR-T 細(xì)胞治療成本，惠及更多患者。
該研究的亮點(diǎn)：
干細(xì)胞樣 CAR-T 細(xì)胞在 3D 纖維蛋白凝膠中擴(kuò)增；
3D-CAR-T 細(xì)胞在實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)療效；
纖維蛋白凝膠通過(guò)募集 14-3-3ζ 激活 β2-整合素使 YAP 失活；
YAP 失活解除了其對(duì) MafG 的抑制，從而促進(jìn)干性基因表達(dá)。
黃波團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)突破性成果，不僅為實(shí)體瘤 CAR-T 細(xì)胞療法帶來(lái)了"進(jìn)得去、活得長(zhǎng)"的革命性解決方案，更開創(chuàng)性地展示了生物力學(xué)信號(hào)在精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)、革新細(xì)胞制造工藝中的巨大潛力。這標(biāo)志著我國(guó)在癌癥免疫治療前沿領(lǐng)域再次取得世 界級(jí)引領(lǐng)成果，為廣大實(shí)體瘤患者點(diǎn)燃了新的希望。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00327-9
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