1996年亞特蘭大奧運會開幕式，當拳王阿里顫抖的雙手點燃圣火時，全球數(shù)億觀眾屏息凝視。那雙曾揮舞出世界最迅猛拳擊的手，此刻卻在帕金森病（PD）的侵蝕下無法自控。圣火點燃的瞬間，人類與這種神經(jīng)退行性疾病的漫長對抗史，也在火光中無聲展現(xiàn)。

       帕金森病作為神經(jīng)退行性疾病的“老二”，在中老年人群中肆虐，是威脅中老年人健康的“第三大殺手”，僅次于腫瘤和心腦血管疾病。從最初的震顫被當作衰老，到如今全球超1000萬患者的沉重負擔，人類在藥物研發(fā)上投入了半個多世紀，卻始終未能找到根治的 “鑰匙”。

       為何“棘手”的運動障礙疾病，至今仍是醫(yī)學皇冠上難以摘下的荊棘？

       在拳王阿里顫抖地點燃奧運圣火之前，帕金森病早已在人類歷史中潛伏了數(shù)千年。

       古印度醫(yī)典記載的“Kampavata”、古希臘蓋倫手稿中描述的震顫，乃至《黃帝內(nèi)經(jīng)》提及的肢體顫動——這些跨越文明的醫(yī)學觀察，最終在1817年被英國醫(yī)生詹姆斯?帕金森系統(tǒng)歸納。他在《簡論震顫麻痹》中描述的六例患者，首次勾勒出這種疾病“靜止性震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢失衡”的四大核心特征。

       可是，這篇開創(chuàng)性論文卻在半個世紀里少人問津，直到法國神經(jīng)學之父Charcot重新審視這些癥狀。他敏銳發(fā)現(xiàn)肌強直與運動遲緩的獨立性，糾正了“震顫麻痹”的片面命名，并于1877年正式將其冠名為 “帕金森病”。

       20世紀初，科學家們開始對帕金森病的病理機制進行深入研究。1912年，德國神經(jīng)病理學家Fritz Lewy首次在帕金森病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了嗜酸性包涵體（后稱路易小體）；前蘇聯(lián)學者Konstantin Tretiakoff進一步鎖定中腦黑質為病變核心區(qū)域。

       至此，帕金森病的病理拼圖逐漸清晰：黑質中密集的多巴胺能神經(jīng)元大規(guī)模死亡，導致輸往紋狀體的多巴胺銳減，身體便會出現(xiàn)震顫、僵硬、動作遲緩等典型癥狀。這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)治療奠定了基礎，也讓人們一度認為，補充多巴胺就是治愈帕金森病的“萬能鑰匙”。

       但現(xiàn)實遠比想象復雜。隨著研究深入，科學家發(fā)現(xiàn)“路易小體”并非孤立存在——這種由α-突觸核蛋白錯誤折疊形成的蛋白團塊，如同細胞內(nèi)的“異常信號源”，不僅直接損傷神經(jīng)元，還會通過神經(jīng)連接“擴散”至健康細胞，使病變從黑質逐步蔓延至大腦皮層、海馬體等區(qū)域。這意味著帕金森病已超越單純的“運動調(diào)節(jié)系統(tǒng)故障”，演變?yōu)橐粓鋈硇缘纳窠?jīng)損傷。

       更棘手的是，帕金森病的發(fā)病并非單一因素導致，而是遺傳與環(huán)境交織的結果。約10%的患者攜帶明確致病基因突變：LRRK2基因突變可導致激酶活性異常增高，引發(fā)蛋白質合成失控；GBA基因突變則干擾溶酶體功能，使α-突觸核蛋白清除效率下降。但剩下 90% 的散發(fā)性患者中，環(huán)境因素的作用更為顯著：長期接觸農(nóng)藥（如百草 枯）、重金屬（如錳），或有頭部外傷史、長期睡眠障礙，都會增加患病風險。

       多重打擊下，人體代償機制悄然啟動。當黑質多巴胺能神經(jīng)元死亡超過70%，紋狀體多巴胺濃度降至臨界點，患者才會出現(xiàn)手抖等明顯癥狀，此時神經(jīng)損傷早已積重難返。

       這種隱匿進展使帕金森病成為老齡化社會的沉默威脅：我國65歲以上人群患病率達1.7%，80歲以上超4%，總患者數(shù)突破300萬，占全球近半數(shù)。更令人憂心的是，這些數(shù)字還在隨著人口老齡化不斷攀升，有預測顯示，到 2040年，全球帕金森病患者可能突破1700萬。

       從詹姆斯?帕金森觀察街邊老人的震顫，到如今千萬患者的困境，人類對這種疾病的認知雖已跨越兩個世紀，卻仍未觸及核心。其復雜的致病機制注定了這場對抗不會是簡單的 “攻堅戰(zhàn)”，而是一場需要破解多重密碼的“持久戰(zhàn)”。

       詹姆斯?帕金森描述“震顫麻痹”后的一個多世紀中，人類對這種疾病的治療幾乎都停留在“試錯”階段。

       19世紀末，醫(yī)生們嘗試用顛茄提取物緩解震顫，這類抗膽堿能藥物能平衡大腦中乙酰膽堿與多巴胺的失衡，短暫減輕手抖，卻會引發(fā)口干、視力模糊甚至認知混亂，對肌肉僵直和運動遲緩收效甚微，始終未能突破對癥緩解的局限。

       真正的轉折點出現(xiàn)在1967年。左旋多巴（L-DOPA）橫空出世，作為多巴胺的前體，它能穿透血腦屏障，在黑質神經(jīng)元中轉化為多巴胺，直接彌補神經(jīng)遞質的缺失。臨床數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)患者用藥后震顫消失、僵硬緩解，甚至能重新站立行走。這種“起死回生”的效果讓左旋多巴迅速成為治療金標準，也讓醫(yī)學界一度堅信：只要持續(xù)補充多巴胺，就能攻克帕金森病。

       可是，醫(yī)學界很快發(fā)現(xiàn)，左旋多巴的療效會隨時間縮短：最初一次服藥能維持8小時，幾年后可能僅能維持2小時，甚至出現(xiàn) “開關現(xiàn)象”——上一秒還能正常活動，下一秒突然僵住如雕塑。更可怕的是長期服藥者陸續(xù)出現(xiàn)“異動癥”，肢體如提線木偶般不自主扭動，反而比震顫更影響生活。

       這些問題的根源，在于左旋多巴只能補充多巴胺，卻阻止不了黑質神經(jīng)元的持續(xù)死亡，也就是只能緩解癥狀無法治愈疾病。當神經(jīng)元越來越少，大腦對多巴胺的“處理系統(tǒng)”逐漸失靈，藥物濃度的微小波動都會引發(fā)劇烈的癥狀波動。

       因此，為了延長藥物療效，科學家們開發(fā)出一系列輔助藥物：MAO-B 抑制劑（如司來吉蘭）能減少多巴胺降解，COMT 抑制劑（如恩他卡朋）可延長左旋多巴作用時間，多巴胺受體激動劑（如普拉克索）則試圖直接激活多巴胺受體，推遲左旋多巴的使用。

       這些藥物確實可以優(yōu)化癥狀控制，延長藥物的療效，但本質仍是對多巴胺系統(tǒng)的“修修補補”，既不能清除路易小體，也無法阻止α-突觸核蛋白的擴散。

       這種局限直接體現(xiàn)在藥物市場的格局中。如今全球帕金森病藥物市場規(guī)模已超百億美元，但銷量前三的產(chǎn)品仍是左旋多巴復方制劑、多巴胺受體激動劑和MAO-B抑制劑。這些藥物的作用機制，與半個世紀前的左旋多巴并無本質區(qū)別。

       帕金森病新藥研發(fā)的困局，源于其病理機制的復雜性與臨床轉化的多重壁壘，一度成為藥企研發(fā)黑洞。

       盡管全球現(xiàn)有超百款藥物處于臨床階段，但近十年III期失敗的案例屢見不鮮：2019年Intec Pharma的緩釋左旋多巴藥物因未達主要終點致股價暴跌81%，2018年輝瑞甚至因“高失敗率”直接退出帕金森賽道。

       這種復雜性首先體現(xiàn)在靶點驗證的艱難上。帕金森病的病理機制復雜且相互關聯(lián)：α-突觸核蛋白的錯誤折疊與擴散、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥反應、溶酶體清除能力下降……這些機制互為因果，形成惡性循環(huán)。過去三十年數(shù)十種神經(jīng)保護劑在臨床試驗中折戟，關鍵原因就在于單一靶點干預如同杯水車薪。

       “血腦屏障”如同難以逾越的高墻，阻擋了98%以上的小分子藥物和幾乎所有大分子藥物進入腦組織。傳統(tǒng)藥物設計中，為穿透血腦屏障而增加脂溶性，往往導致水溶性驟降，使藥物無法在血液中有效傳輸。更嚴峻的是，藥物進入腦組織后的濃度難以直接測量，其藥效與臨床終點的關聯(lián)如同黑箱。

       臨床前模型的局限性進一步放大了研發(fā)風險。動物模型能模擬部分運動癥狀，卻無法復現(xiàn)人類疾病中α-突觸核蛋白的“擴散”，更難模擬認知衰退等非運動癥狀的進展。這導致許多在動物實驗中表現(xiàn)優(yōu)異的藥物，進入人體試驗后便黯然失色。有統(tǒng)計顯示，帕金森病新藥從臨床前到最終獲批的成功率不足 5%，遠低于其他疾病領域。

       盡管挑戰(zhàn)重重，可全球研發(fā)管線仍在緩慢推進。

       在生物藥領域，α-突觸核蛋白作為帕金森病領域最有希望的靶點，已有多款抗體藥物進入II期臨床，2022年賽諾菲以7500萬首付以及9.85億美元里程碑從韓國公司ABL Bio收購的ABL301就是一款α-Syn/IGF1R雙抗。在小分子領域，針對 LRRK2 激酶的抑制劑備受關注，這類藥物能抑制突變基因引發(fā)的過度激酶活性，在攜帶 LRRK2 突變的患者亞群中顯示出延緩神經(jīng)元損傷的潛力，渤健與Denali Therapeutics的BIIB122已啟動III期試驗。

       更前沿的療法聚焦于“源頭干預”，通過重編程或替代受損的神經(jīng)系統(tǒng)元件，從根本上改變疾病進程?；虔煼ㄍǔ＠貌《据d體將治療基因送入大腦細胞，以提高多巴胺合成或釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如AskBio/拜耳的AB-1005、渤健/Ionis的BIIB094等；細胞療法則試圖補充新的多巴胺能神經(jīng)元以取代病變細胞，例如BlueRock/拜耳的Bemdaneprocel 、Aspen的ANPD001、睿健醫(yī)藥的NouvNeu-01等。

       國內(nèi)研發(fā)雖起步較晚，但正以差異化路徑尋求突破。上海紐賽爾生物的自體iPSC源多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)品UX-DA001，2024年底獲國家藥監(jiān)局臨床批件，為中國首個、全球第二個iPSC帕金森細胞療法；恒瑞醫(yī)藥的新型長效左旋多巴制劑HRG-2010，借助緩釋技術平穩(wěn)藥效，正開展III期研究改善晚期患者“關期”波動；綠葉制藥全球首 創(chuàng)的羅替戈汀緩釋微球注射劑，2020年中國獲批，每日一次皮下給藥替代傳統(tǒng)貼片，減少用藥不便。另有多家單位探索黃芩酮、藜蘆生物堿等中醫(yī)藥來源創(chuàng)新，豐富研發(fā)管線。

       與此同時，提前診斷與早期干預是突破治療困局的關鍵?；颊叱霈F(xiàn)手部震顫時，黑質多巴胺能神經(jīng)元已凋亡超70%，此時藥物干預如同在廢墟上修危樓。

圖：帕金森病進程，來源：國金證券

       近年發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂、快速眼動睡眠行為障礙（RBD）等前驅期標志物，可提前10-20年預警。德國基爾大學團隊通過血液α-突觸核蛋白種子擴增試驗，能在確診前1-10年檢測到異常，打開超早期干預窗口。將干預時機從“震顫發(fā)生后”提前至“病理啟動時”，將徹底重塑帕金森病治療邏輯。

       帕金森病藥物研發(fā)的困境，本質是人類對大腦復雜性認知的局限。從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床轉化，每一步都需跨越科學、技術與倫理的鴻溝。隨著AI賦能的多學科協(xié)作逐漸瓦解機制迷霧，當基因編輯與細胞療法重塑神經(jīng)修復的可能，那把根治帕金森病的“鑰匙”，或將在荊棘中浮現(xiàn)。