在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，抗體藥物長期以來扮演著主導(dǎo)角色。無論是單抗、雙抗還是融合蛋白，它們憑借強(qiáng)大的功能模塊組合能力，在實體瘤治療中構(gòu)建出一個又一個成功范式。相比之下，多肽藥物則更多地徘徊在內(nèi)分泌疾病、自身免疫、罕見病等邊緣地帶，很少涉足非激素依賴型腫瘤主戰(zhàn)場。但這一格局正在被打破。

       1. BT7480：多結(jié)構(gòu)域肽藥的結(jié)構(gòu)設(shè)計革命

       在WIPO最新公布的專利 (WO2025125648) 中，人們領(lǐng)略到了最新一代大環(huán)肽的結(jié)構(gòu)特征。由英國 Bicycle Therapeutics 開發(fā)的BT7480大環(huán)肽采取了非常特殊的三環(huán)結(jié)構(gòu)，強(qiáng)烈地透露出了未來環(huán)肽朝向抗體常規(guī)適應(yīng)癥方向進(jìn)軍的信號。

       BT7480 的出現(xiàn)，為多肽類藥物未來在結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與機(jī)制功能性的融合的設(shè)計理念方面提供了一個范例。BT7480這款腫瘤靶向免疫激動劑，不同于傳統(tǒng)意義上的環(huán)肽，也不同于融合蛋白或抗體偶聯(lián)體。它采用了三個功能區(qū)分明確的環(huán)肽結(jié)構(gòu)域，通過化學(xué)連接，構(gòu)建出一個具備腫瘤靶向與免疫激活雙重能力的偶聯(lián)結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)布局上，逼近甚至重構(gòu)了雙抗機(jī)制。

       BT7480 的分子由兩個靶向 Nectin-4 的環(huán)肽結(jié)構(gòu)域，以及一個激活免疫系統(tǒng)中 CD137的環(huán)肽結(jié)構(gòu)與組成（圖1）。Nectin-4 是多種實體瘤中高度表達(dá)的細(xì)胞黏附分子，而 CD137 是表達(dá)于激活T細(xì)胞表面的共刺激受體。BT7480 通過這種設(shè)計，實現(xiàn)了精準(zhǔn)腫瘤識別與局部免疫激活的功能協(xié)同。它不像 GLP-1/GIP 類多受體激動劑那樣將功能集中在一個核心肽段中，而是借助物理結(jié)構(gòu)域分離的方式，將各自功能在分子中清晰劃分，構(gòu)建出類似雙抗結(jié)構(gòu)邏輯。

       圖1. BT7480化學(xué)結(jié)構(gòu)。（圖片來源：WO2025125648）

       BT7480 的分子設(shè)計代表了一種新一代 CD137 激動策略，其設(shè)計核心在于結(jié)合小分子環(huán)肽的靶向精度與免疫激活功能的分離控制。CD137作為 TNF 受體家族成員，是活化 T 細(xì)胞與 NK 細(xì)胞上的關(guān)鍵共刺激分子，長期被認(rèn)為是有前景的腫瘤免疫激動靶點(diǎn)。CD137 是一個已驗證的免疫治療靶點(diǎn)，其在 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞上表達(dá)。CD137 的激活依賴三聚體形式的聚合。然而，傳統(tǒng) CD137 激動抗體在臨床上屢屢受阻，主要原因在于其難以將治療效應(yīng)與肝毒性分離，系統(tǒng)性激活引發(fā)的肝損傷成為開發(fā)瓶頸。通過噬菌體展示篩選、親和力成熟及化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，研究人員獲得了能夠結(jié)合 CD137 的lead環(huán)肽分子CD137，隨后將其與一個識別 Nectin-4 的另一個環(huán)肽分子連接。進(jìn)一步的化學(xué)優(yōu)化最終產(chǎn)生了候選分子 BT7480。

       圖2. CD7480設(shè)計思路。（圖片來源：Bicycle Therapeutics ）

       BT7480 所采用的 TICA（Tumor-targeted Immune Cell Agonist，腫瘤靶向免疫細(xì)胞激動劑）策略，通過將Nectin-4 靶向肽與 CD137 激動肽拼接成單一分子，使其在腫瘤組織中實現(xiàn)局部免疫激活。Bicycle 技術(shù)平臺所合成的這些環(huán)肽分子結(jié)構(gòu)小巧（僅4-8 kDa）、構(gòu)象剛性、選擇性強(qiáng)，具有可調(diào)節(jié)的藥代特性，尤其依賴腎臟清除路徑，避免了抗體類藥物中常見的肝蓄積問題，從而有效去風(fēng)險化CD137 激動機(jī)制中長期困擾的毒性問題（圖3）。

       功能上，BT7480 在人 PBMC 與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)體系中顯示出極強(qiáng)的CD137 激動活性。在小鼠腫瘤模型中，BT7480 顯著促進(jìn) T 細(xì)胞浸潤，并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性基因表達(dá)；采用間歇給藥的策略可使腫瘤完全消退，且動物對再次接種腫瘤具有免疫記憶，顯示出 CD8? T 細(xì)胞依賴的長期保護(hù)效果。在非人靈長類動物中，BT7480 展現(xiàn)出劑量線性藥代動力學(xué)特征，最高可耐受劑量達(dá)10 mg/kg，且未引發(fā)肝酶或炎癥因子升高，進(jìn)一步驗證其良好的安全性。

       BT7480 的結(jié)構(gòu)不僅僅是功能疊加，更是空間構(gòu)象上的有序分布。兩個 Nectin-4 模塊提供多價結(jié)合能力，有助于藥物在腫瘤組織中聚集與駐留；而 CD137 模塊則負(fù)責(zé)在腫瘤微環(huán)境中識別活化的免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)局部免疫激活反應(yīng)。這種設(shè)計讓 BT7480 既具備靶向性，又能增強(qiáng)免疫滲透力，與傳統(tǒng) TME 激動劑不同，它并不依賴全身性免疫擴(kuò)增，而是力求在腫瘤局部啟動可控、精準(zhǔn)的免疫反應(yīng)。在一定程度上借鑒了PROTAC藥物的作用原理，只不過PROTAC中的靶向域和泛素招募域在BT7480中都由多肽來承擔(dān)。因此將BT7480視作PROTAC機(jī)制的延申也并不為過。

       圖3. BT7480在分子結(jié)構(gòu)空間布局上優(yōu)于體積更大的生物藥。典型的免疫細(xì)胞受體復(fù)合物（如 TCR 與 MHC 的結(jié)合）在細(xì)胞間形成約 140? 的距離。BT7480分子展示了與傳統(tǒng)雙特異性抗體類似的空間排列方式，但體積更小，布局更靈活，有助于實現(xiàn)更優(yōu)的免疫細(xì)胞激活構(gòu)型。（圖片來源：Bicycle Therapeutics）

       2. "以小博大"，多肽向多特異性抗體的靠攏

       在結(jié)構(gòu)設(shè)計上，BT7480 已體現(xiàn)出多肽dendrimer結(jié)構(gòu)。雖然其官方稱謂為bicyclic conjugate。Dendrimer多肽藥的核心優(yōu)勢，在于其可通過模塊拼裝形成多功能集成結(jié)構(gòu)，既具備多特異性抗體藥的功能復(fù)合潛力，又保持多肽分子的柔性與穿透性。BT7480 就是在這種結(jié)構(gòu)理念的基礎(chǔ)上，走出了第一步。

       在功能機(jī)制上，BT7480 與雙特異性抗體的確展現(xiàn)出高度相似性：兩者都試圖將靶向不同靶點(diǎn)的結(jié)合域整合在一個分子之內(nèi)。BT7489將腫瘤靶向與免疫激活功能整合于單一分子中。但在分子模態(tài)上，BT7480 與雙抗存在本質(zhì)區(qū)別，其差異不僅體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)大小上，更延伸至構(gòu)象控制、藥代行為、靶向精準(zhǔn)度與安全性管理等多個維度。

       雙抗作為蛋白質(zhì)類生物大分子，通常分子量在50-150 kDa之間，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜、表達(dá)系統(tǒng)受限，且由于體積龐大，往往受限于腫瘤組織中的滲透性，尤其在實體瘤微環(huán)境中，常面臨浸潤不足與組織分布不均的問題。此外，許多雙抗構(gòu)建方式（如 IgG-scFv 或二價二特異構(gòu)型）在激活免疫信號的同時，也容易導(dǎo)致系統(tǒng)性免疫副作用，特別是肝毒性等器官非特異性反應(yīng)，CD137 激動類抗體的失敗即是其中典型案例。

       BT7480 采用完全合成的小分子環(huán)肽模態(tài)，整體分子量僅為7213Da，具備極強(qiáng)的組織穿透能力與快速清除特性。其機(jī)制關(guān)鍵在于，通過將 CD137 激動肽與 Nectin-4 靶向肽模塊連接成一個"局部免疫激動體"（TICA），實現(xiàn)激活信號僅在腫瘤局部發(fā)生，從而大幅降低系統(tǒng)性毒性風(fēng)險。相較于雙抗的 Fc 介導(dǎo)長半衰期與肝聚集傾向，BT7480 依靠腎清除，暴露更可控，安全窗口更寬，適合通過間歇性給藥（pulsatile dosing）策略達(dá)到"激活而不溢出"的理想狀態(tài)。

       更重要的是，BT7480 的模塊化結(jié)構(gòu)允許精細(xì)調(diào)節(jié)空間構(gòu)象。根據(jù)機(jī)制模擬，Bicycle TICA 形成的細(xì)胞間距離約為 140?，恰與 TCR-MHC 接觸界面等免疫突觸關(guān)鍵區(qū)域相匹配，功能布局更為緊湊高效。相比之下，雙抗在設(shè)計時往往受限于天然 IgG 框架，空間排布較為固定，靈活性不足。

       BT7480 代表了一種全新的免疫激動模態(tài)：非抗體、非細(xì)胞、可工程化的小分子環(huán)肽構(gòu)建體。它保留了雙抗"靶向+激活"的核心機(jī)制目標(biāo)，但在體積控制、組織可達(dá)性、毒性管理與合成路徑方面，展示出高度差異化優(yōu)勢。隨著合成工藝、穿膜調(diào)控與結(jié)構(gòu)優(yōu)化能力提升，BT7480 所代表的 Bicycle TICA 模態(tài)或?qū)⒊蔀樘娲p抗的一種可持續(xù)策略。

       這一策略也得到了國際同行的廣泛關(guān)注。類似結(jié)構(gòu)體正在多個平臺公司中被探索，如 PeptiDream 構(gòu)建的多肽-小分子混合樹狀結(jié)構(gòu)、Bicycle探索的其他免疫靶點(diǎn)組合，以及近年來部分科研團(tuán)隊利用環(huán)肽連接遞送單元、免疫調(diào)節(jié)域、成像探針的設(shè)計嘗試，都驗證了peptide dendrimer趨勢的技術(shù)可行性。BT7480 是其中率先進(jìn)入臨床驗證、且獲得初步機(jī)制成功的先導(dǎo)者。

       3. 見賢思齊，多肽向?qū)嶓w瘤深度進(jìn)軍

       BT7480 的另一個重要突破，體現(xiàn)在其適應(yīng)癥布局的"正面突圍"?？v觀目前已上市或進(jìn)入臨床的多肽類抗腫瘤藥物，絕大多數(shù)都集中于激素依賴型腫瘤，如前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等（表1）。這些藥物大多基于 GnRH 類激動劑或拮抗劑，如relix和relin系類，例如degarelix, triptorelin, goserelin等，其作用機(jī)制圍繞"下丘腦-垂體-性腺軸"進(jìn)行調(diào)節(jié)，實質(zhì)上是一種內(nèi)分泌控制的治療思路。

       表1. 上市多肽腫瘤藥物總覽

       這種模式本質(zhì)上屬于"圍城打援"，并非直接攻擊腫瘤，而是通過抑制體內(nèi)激素水平間接削弱腫瘤的生長驅(qū)動因子。這一策略雖然在早期內(nèi)分泌敏感性瘤種中取得成功，但在更廣泛的實體瘤，特別是非激素依賴型腫瘤（如肺癌、頭頸癌、三陰性乳腺癌等）中卻明顯力有未逮。

       BT7480 的靶點(diǎn)選擇徹底跳脫了這一限制。它通過識別 Nectin-4這樣一個在多種"冷瘤型"實體瘤中高度表達(dá)的細(xì)胞黏附分子，實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤定位，并在該基礎(chǔ)上啟動局部 CD137 共刺激信號，激活 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答。在臨床試驗中，BT7480 已在包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌、肛管鱗癌、頭頸鱗癌等多個典型"非激素依賴型"瘤種中觀察到初步療效，部分患者疾病穩(wěn)定時間超過8個月，顯示出其在復(fù)雜實體瘤中的機(jī)制通用性與組織滲透能力。

       2024 年 ESMO 年會公布的 BT7480 I/II 期研究數(shù)據(jù)顯示，在 39 名晚期 Nectin-4 陽性實體瘤患者中，BT7480 展現(xiàn)出良好的安全性和初步療效。研究涵蓋了包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌、頭頸癌、肛管鱗癌等多個非激素依賴型實體瘤，患者中位治療線為 4，69% 為 ECOG 1 分。BT7480 每周靜脈給藥，劑量范圍為0.002-3.5 mg/kg，未觀察到劑量限制性毒性，最大耐受劑量未達(dá)，5% 的患者出現(xiàn) ≥3 級不良反應(yīng)，常見副作用為疲勞和頭痛。2 例宮頸癌患者出現(xiàn)未確認(rèn)的部分緩解，3 例（2 例 NSCLC 和 1 例肛管鱗癌）疾病穩(wěn)定時間超過 8個月。藥效學(xué)方面，從 0.15 mg/kg 起即能實現(xiàn) CD137 靶點(diǎn)飽和，而 1.3 mg/kg 劑量則可誘導(dǎo) sCD137、CXCL9、CD4? T 細(xì)胞等免疫活化標(biāo)志物升高，呈現(xiàn)出典型的劑量依賴效應(yīng)。這種靶點(diǎn)結(jié)合與免疫激活雙信號的同步增強(qiáng)，為 BT7480 的機(jī)制設(shè)定提供了生物學(xué)實證。

       這一數(shù)據(jù)意義重大。長期以來，多肽類藥物被認(rèn)為更適用于激素通路清晰、受體表達(dá)穩(wěn)定的小瘤種，例如神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、垂體瘤、前列腺癌等。而 BT7480 首次在非激素依賴性大瘤種中，特別是在NSCLC 等臨床難度較高的適應(yīng)癥中展示出持久疾病控制，打破了肽藥"不可用于主流實體瘤"的固有印象。

       這意味著肽藥不再僅限于"內(nèi)分泌調(diào)節(jié)"這個相對封閉的適應(yīng)癥圈層，而是有望進(jìn)入免疫主導(dǎo)的抗癌真面戰(zhàn)場。BT7480 所展現(xiàn)的這種"正面激活+靶向控制"的新機(jī)制，打開了肽藥從"圍城打援"向"主動突擊"的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型窗口。在抗體類藥物受限于穿透性與毒性管理的背景下，這類環(huán)肽構(gòu)型藥物或?qū)⒃趯嶓w瘤免疫治療中構(gòu)建出一條新的打擊通道。

       4. 允公允能，BT7480開拓多肽藥物未來邊界

       BT7480 對于多肽藥物設(shè)計平臺化潛力的影響有可能是里程碑性的。從結(jié)構(gòu)出發(fā)，其多結(jié)構(gòu)域架構(gòu)本身就具備擴(kuò)展能力，不論是增加靶點(diǎn)數(shù)量，還是添加新的功能模塊，都擁有良好的物理基礎(chǔ)與化學(xué)空間。

       一方面，其結(jié)構(gòu)可拓展至 PD-L1、TROP2、EGFR 等腫瘤標(biāo)志物靶向模塊，也可引入 OX40、STING 等新的免疫激活單元，構(gòu)建三靶點(diǎn)甚至四靶點(diǎn)共激活平臺。另一方面，通過引入穿膜肽序列、結(jié)合 siRNA 或 mRNA 遞送單元，甚至通過納米材料偶聯(lián)診斷分子，BT7480 所代表的結(jié)構(gòu)框架可進(jìn)一步拓展至遞送、成像、治療一體化的多模態(tài)肽藥體系。

       此外，其 13-16 小時的半衰期、每周一次給藥方案以及劑量依賴型藥效學(xué)曲線，為其后續(xù) PEG 化、脂肪酸綴合等長效策略提供了可實現(xiàn)的路徑，也為開發(fā)皮下注射、緩釋微球等給藥形式打下了穩(wěn)固的技術(shù)基礎(chǔ)。

       BT7480不僅是一款獨(dú)特的肽藥原型，更是肽類藥物進(jìn)化路徑的重要信號。在它身上，我們看到多結(jié)構(gòu)域、多機(jī)制整合的設(shè)計思路正在重構(gòu)人們對多肽藥物理性的認(rèn)知。從空間構(gòu)象的有序組織，到功能模塊的拼接協(xié)同，它所代表的是一種肽藥工程邏輯的覺醒：肽類藥物不僅可以精準(zhǔn)靶向、免疫激活，更可以承擔(dān)組合機(jī)制與平臺式結(jié)構(gòu)的使命。

       更具變革性的是，BT7480打破了肽藥在腫瘤學(xué)領(lǐng)域長期囿于激素依賴型疾病的固有印象，在非激素依賴性實體瘤中展現(xiàn)出機(jī)制明確的臨床活性信號。這一突破對整個肽藥行業(yè)的影響是深遠(yuǎn)的。它提示我們，未來肽藥的適應(yīng)癥疆界將不再被疾病類型所固化，而是取決于其結(jié)構(gòu)組合能力與機(jī)制設(shè)計深度。

       從BT748出發(fā)，我們可以預(yù)見三大趨勢：

•        多肽藥將持續(xù)向更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)拓展，不再滿足于單一環(huán)肽或直鏈修飾，而是發(fā)展出樹枝狀、多域、拼接式架構(gòu)，形成類抗體但非抗體的功能體系；

•        適應(yīng)癥領(lǐng)域?qū)膬?nèi)分泌、自免擴(kuò)展至實體瘤、腦部疾病、免疫微環(huán)境調(diào)控等高壁壘場景，尤其在免疫激活、靶向遞送、腫瘤滲透方面構(gòu)建新的非抗體解決方案；

•        多肽藥物將以平臺為單位發(fā)展，不再以"一個分子對一個靶點(diǎn)"的方式推進(jìn)，而是圍繞結(jié)構(gòu)框架拓展多種靶點(diǎn)組合、機(jī)制嫁接、功能延伸的系統(tǒng)化開發(fā)模式。

       未來的多肽藥物，不僅會在結(jié)構(gòu)上更加復(fù)雜和模塊化，更會在功能與適應(yīng)癥層面走向"系統(tǒng)性集成"。BT7480是這個新紀(jì)元的探路者，而它所開啟的道路，或?qū)⒊蔀殡乃庮I(lǐng)域的下一個黃金十年。從 BT7480 的出現(xiàn)可以看出，多肽類藥物的發(fā)展已不再滿足于"穩(wěn)定性更強(qiáng)"和"受體結(jié)合更緊"的傳統(tǒng)優(yōu)化思路，而是在結(jié)構(gòu)構(gòu)型、功能分區(qū)、機(jī)制組合方面形成了新的體系。

       它所引領(lǐng)的，不是一類藥物，而是一種全新的肽藥結(jié)構(gòu)范式。通過多結(jié)構(gòu)域拼接、多靶點(diǎn)組合與免疫機(jī)制聯(lián)動，BT7480 展現(xiàn)出肽藥物向結(jié)構(gòu)平臺化演進(jìn)的強(qiáng)烈趨勢。它打破了多肽無法用于復(fù)雜實體瘤的傳統(tǒng)束縛，也為肽藥在遞送、長效、融合治療等方向的創(chuàng)新打開了空間。未來，我們可以想見一個由多結(jié)構(gòu)域肽藥組成的治療體系，不再依賴抗體構(gòu)型，也能完成靶向識別、免疫激活、遞送調(diào)控等復(fù)合任務(wù)。

       BT7480，是這個體系的起點(diǎn)。雖然前驛迢迢波淼淼，但制藥行業(yè)正是依靠很多這樣"明朝又是孤舟行，愁見河橋酒幔青"的孤帆遠(yuǎn)影換來的海闊天空。

       Ref.

       WO2025125648-Bicyclic Peptide Complex For Use In Treating Cancer. 19. 06. 2025.

       Bicyclic peptide for cancer treatment. DrugPatent-in-last-14days Linkedin. 03. 07. 2025.

       Repash, E. et al. BT7480, a novel fully synthetic tumor-targeted immune cell agonist (TICATM) induced tumor localized CD137 agonism. Bicycle Therapeutics. Retrieved on 05. 07. 2025.

       Papadopoulos, K. P. et al. 650P Initial results from a phase I/II study of BT7480, a novel nectin-4/CD137 bicyclic tumor-targeted immune cell agonist, in patients (pts) with advanced solid tumors. EMOS Annals of oncology. 2024. 35, S513-S514.