減肥藥的競(jìng)賽已然進(jìn)入白熱化階段。從最初由GLP-1類藥物點(diǎn)燃的臨床突破，到禮來與諾和諾德在全球市場(chǎng)的強(qiáng)勢(shì)對(duì)壘，這場(chǎng)比賽在短短幾年間推動(dòng)了一個(gè)原本冷門領(lǐng)域邁入數(shù)百億美元級(jí)別的商業(yè)高地。然而，當(dāng)多個(gè)產(chǎn)品在相似的機(jī)制路徑上快速堆疊，療效邊際遞減、副作用顯現(xiàn)、患者依從性問題日益突出，行業(yè)的關(guān)注焦點(diǎn)正在發(fā)生轉(zhuǎn)移。

       如今的減肥藥競(jìng)爭(zhēng)，不再是單純的GLP-1比拼，而是向"機(jī)制組合、結(jié)構(gòu)創(chuàng)新、口服可及性"的新階段轉(zhuǎn)進(jìn)。在這一轉(zhuǎn)折點(diǎn)上，如何構(gòu)建更有廣度的代謝干預(yù)體系、引入更耐受的新靶點(diǎn)、開發(fā)更符合長(zhǎng)期管理需求的給藥方式，成為判斷下一代產(chǎn)品能否突圍的關(guān)鍵。也正是在這樣的產(chǎn)業(yè)環(huán)境中，Madrigal Pharmaceuticals選擇與中國(guó)石藥集團(tuán)合作，引入一款尚未進(jìn)入臨床的口服GLP-1激動(dòng)劑SYH2086，并明確其開發(fā)目標(biāo)并非"又一個(gè)GLP-1"，而是作為組合機(jī)制的一部分，與其MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）治療核心資產(chǎn)Rezdiffra形成聯(lián)合療法，探索減肥藥開發(fā)的新結(jié)構(gòu)模型。

       01

       Madrigal購買石藥減肥藥資產(chǎn)

       2025年7月，美國(guó)Madrigal Pharmaceuticals與中國(guó)石藥集團(tuán)達(dá)成一項(xiàng)重磅授權(quán)協(xié)議，圍繞一款尚處于臨床前階段的口服GLP-1受體激動(dòng)劑SYH2086展開全球開發(fā)合作。根據(jù)協(xié)議，Madrigal將向石藥支付1.2億美元的首付款，獲得SYH2086除中國(guó)以外的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。協(xié)議還包括高達(dá)20億美元的開發(fā)、注冊(cè)和銷售里程碑付款，以及未來產(chǎn)品凈銷售額的分級(jí)提成。

       SYH2086由石藥集團(tuán)自主開發(fā)，在動(dòng)物模型中已展現(xiàn)出良好的體重控制與降糖效果，且具備線性藥代動(dòng)力學(xué)特性，未觀察到明顯毒性或安全風(fēng)險(xiǎn)。其最突出優(yōu)勢(shì)在于具備天然口服活性，不依賴吸收促進(jìn)劑，適合構(gòu)建每日一次的長(zhǎng)期使用劑型，這一屬性對(duì)長(zhǎng)期代謝病管理具有重要意義。

       Madrigal并未將其定位為單獨(dú)開發(fā)的減肥藥，而是計(jì)劃將SYH2086與自身已上市的甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑Rezdiffra聯(lián)合開發(fā)，構(gòu)建一個(gè)機(jī)制互補(bǔ)、遞送路徑統(tǒng)一的固定復(fù)方制劑，用于治療MASH及代謝相關(guān)疾病。公司認(rèn)為，通過GLP-1介導(dǎo)的體重控制與Rezdiffra帶來的抗脂肪變性和抗纖維化效應(yīng)協(xié)同，有望在療效和依從性上雙向提升，形成區(qū)別于當(dāng)前GLP-1獨(dú)藥策略的產(chǎn)品體系。

       這一交易也標(biāo)志著中國(guó)本土藥企創(chuàng)新資產(chǎn)在機(jī)制、劑型和國(guó)際開發(fā)價(jià)值上的成熟化，為后續(xù)更多具備全球競(jìng)爭(zhēng)力的代謝病候選藥物走向國(guó)際市場(chǎng)提供了參考。

       02

       SYH2086的核心競(jìng)爭(zhēng)力

       口服、穩(wěn)定、安全、適配性強(qiáng)

       在當(dāng)前減肥藥領(lǐng)域的激烈競(jìng)爭(zhēng)中，是否具備口服屬性正在成為產(chǎn)品能否進(jìn)入主流市場(chǎng)的門檻之一。雖然GLP-1類藥物早已在控糖與減肥中建立顯著療效優(yōu)勢(shì)，但其遞送方式長(zhǎng)期依賴注射，不僅降低了患者依從性，也阻礙了與其他藥物形成固定復(fù)方。

       SYH2086的突出價(jià)值，正是其天然具備口服能力。根據(jù)Madrigal披露的非臨床數(shù)據(jù)，這一分子在多個(gè)動(dòng)物模型中展現(xiàn)出理想的線性藥代動(dòng)力學(xué)，不依賴額外吸收促進(jìn)劑，具備從早期劑型開發(fā)到后期商業(yè)化遞送的高度可行性。相比市面上口服GLP-1產(chǎn)品（如Rybelsus）需要搭配特殊輔料（如SNAC）才能實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定吸收，SYH2086的簡(jiǎn)化遞送路徑不僅降低開發(fā)復(fù)雜度，也更容易進(jìn)入固定復(fù)方制劑的開發(fā)流程。

       此外，SYH2086在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明確的控糖和減重效果，在不同物種中均未發(fā)現(xiàn)顯著毒性反應(yīng)。這一點(diǎn)在臨床前階段尤其關(guān)鍵。很多口服GLP-1開發(fā)項(xiàng)目在爬坡過程中掣肘于腸道穩(wěn)定性和肝毒性兩大難關(guān)，而SYH2086能夠在體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán)且未誘發(fā)明顯毒性，為其進(jìn)入臨床階段打下基礎(chǔ)。

       在藥物適應(yīng)癥匹配方面，SYH2086的定位也明顯不同于以GLP-1為主導(dǎo)治療路徑的原研大廠。它并非單純以減肥為唯一目標(biāo)，而是更像一個(gè)可被整合到代謝綜合征治療體系中的協(xié)同模塊。這種高度適配性，使其更適合進(jìn)入"機(jī)制組合、療效優(yōu)化"的未來減肥藥框架。

       正因如此，Madrigal沒有選擇將其單獨(dú)推進(jìn)至后期臨床，而是將其作為強(qiáng)化Rezdiffra治療體系的有機(jī)組成。通過構(gòu)建以MASH為核心疾病譜的聯(lián)合治療路徑，SYH2086將被定位為重度代謝病領(lǐng)域口服復(fù)方的組成成分，而非單一用途的減肥藥。這種路徑差異，使其繞過了GLP-1藥物在肥胖癥適應(yīng)癥中同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的紅海。

       03

       從短效爆款到結(jié)構(gòu)演進(jìn)

       減肥新機(jī)制開發(fā)為何勢(shì)在必行

       GLP-1類藥物帶來的減重革命已毋庸置疑。但正因?yàn)樗鼈兊木薮蟪晒?，整個(gè)行業(yè)也迎來了一個(gè)不可回避的問題：是否已經(jīng)到達(dá)機(jī)制天花板，下一步應(yīng)走向何處？

       目前已上市或處于后期臨床階段的減肥藥大多集中于GLP-1單靶點(diǎn)，或其延伸的GIP/GLP-1雙激動(dòng)形式。無論是諾和諾德的Wegovy還是禮來的Zepbound，其核心機(jī)制路徑大同小異。雖療效顯著，但其局限性亦逐漸顯現(xiàn)。一方面，長(zhǎng)期使用GLP-1類藥物帶來的胃腸不良反應(yīng)、耐受性下降、以及體重反彈風(fēng)險(xiǎn)正在成為現(xiàn)實(shí)問題。另一方面，這一類藥物的結(jié)構(gòu)相似性導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)格局迅速擁擠，頭部企業(yè)擁有品牌與先發(fā)優(yōu)勢(shì)，而后來者若無機(jī)制差異，極難突圍。

       在此背景下，新機(jī)制開發(fā)顯得尤為迫切。一種真正的"下一代減肥藥"，必須滿足至少三個(gè)維度的進(jìn)化要求：首先，機(jī)制維度的補(bǔ)充或替代。如Amylin激動(dòng)劑（調(diào)節(jié)食欲與能量?jī)?chǔ)存）、MC4R通路（中樞調(diào)控饑餓）、FGF21激動(dòng)劑（改善胰島素敏感性與能量代謝）等均被視為有潛力的新興靶點(diǎn)。但多數(shù)仍停留在早期，缺乏像GLP-1那樣的大樣本數(shù)據(jù)支持。如何在療效與安全之間取得新的平衡，依然是機(jī)制創(chuàng)新的最大挑戰(zhàn)。其次，遞送方式的根本變革。注射依從性低、成本高是GLP-1類藥物難以全面普及的核心障礙。真正的市場(chǎng)擴(kuò)張，必須依賴更便捷的給藥形式，尤其是每日一次或每周一次的口服制劑。在這方面，SYH2086的技術(shù)特性是有代表性的：天然口服、無需吸收促進(jìn)劑、具備多靶點(diǎn)組合潛力，為未來復(fù)方治療打開想象空間。第三，長(zhǎng)期管理與適應(yīng)性組合策略。減肥不是一次性治療，而是一個(gè)與慢病管理類似的長(zhǎng)期過程。未來理想的方案，可能不僅針對(duì)體重?cái)?shù)字本身，而是圍繞代謝綜合征、脂肪肝、胰島素抵抗、心血管風(fēng)險(xiǎn)等多個(gè)維度進(jìn)行動(dòng)態(tài)干預(yù)。這意味著單一靶點(diǎn)療法將難以滿足更復(fù)雜的臨床需求，"組合機(jī)制"與"適應(yīng)性路徑"將成為核心競(jìng)爭(zhēng)力。

       正是在這種背景下，以SYH2086為代表的新一代小分子GLP-1激動(dòng)劑具備獨(dú)特價(jià)值：其機(jī)制成熟、安全邊界清晰，同時(shí)具備構(gòu)建遞送便捷、多機(jī)制整合方案的天然潛質(zhì)。當(dāng)它進(jìn)入Madrigal已驗(yàn)證的肝病治療體系，并有望與Rezdiffra形成復(fù)方方案時(shí)，減肥機(jī)制創(chuàng)新的方向已不再是簡(jiǎn)單的"比誰更瘦"，而是"比誰更懂代謝病本質(zhì)"。

       產(chǎn)業(yè)界早已意識(shí)到，這場(chǎng)體重戰(zhàn)爭(zhēng)背后，是一場(chǎng)關(guān)于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、藥代穩(wěn)定性、患者生活方式匹配，甚至醫(yī)療支付模型適應(yīng)性的系統(tǒng)級(jí)競(jìng)爭(zhēng)。新機(jī)制開發(fā)，是這一競(jìng)爭(zhēng)中最不可替代的變量。

       04

       伯牙子期

       SYH2086與Rezdiffra能否琴瑟和諧

       如果說SYH2086代表著減肥機(jī)制口服化與組合化的探索方向，那么Rezdiffra則是當(dāng)前少數(shù)已成功穿越代謝病臨床試驗(yàn)與監(jiān)管門檻的先鋒藥物。作為FDA首個(gè)批準(zhǔn)用于治療MASH的藥物，Rezdiffra不僅在機(jī)制上打破了以往治療路徑的局限，也為后續(xù)多機(jī)制聯(lián)用奠定了應(yīng)用基礎(chǔ)。

       Rezdiffra的作用靶點(diǎn)是甲狀腺激素受體β（THR-β），該通路長(zhǎng)期以來被認(rèn)為與肝臟脂代謝、炎癥反應(yīng)及組織修復(fù)密切相關(guān)。相比于傳統(tǒng)的降脂或抗炎藥物，THR-β激動(dòng)劑能夠同時(shí)改善肝脂沉積、減少肝酶水平并延緩纖維化進(jìn)程，形成了對(duì)MASH治療更有針對(duì)性的病理鏈干預(yù)。

       自2024年3月獲批以來，Rezdiffra展現(xiàn)出超出市場(chǎng)預(yù)期的吸納速度。2025年第一季度，其銷售額達(dá)1.37億美元，不僅顯著高于華爾街的預(yù)期，也較上一季度環(huán)比增長(zhǎng)逾30%。根據(jù)Madrigal披露的數(shù)據(jù)，截至2025年3月底，已有超過1.7萬名MASH患者使用Rezdiffra，覆蓋其目標(biāo)人群的5%以上。在一個(gè)被普遍認(rèn)為尚未充分診斷和治療的代謝病領(lǐng)域，這一滲透速度堪比頂級(jí)罕見病藥物的上市節(jié)奏。

       除了商業(yè)表現(xiàn)，Rezdiffra的治療適應(yīng)癥也具備明顯的外延潛力。其目前適用于F2-F3階段、尚未進(jìn)入肝硬化的MASH患者，但Madrigal已推進(jìn)其在F4代償性肝硬化患者中的臨床擴(kuò)展，并計(jì)劃在2025年下半年率先在德國(guó)上市。一旦獲批F4適應(yīng)癥，Rezdiffra的潛在市場(chǎng)將可能翻倍，并進(jìn)一步確立其在MASH治療中的核心地位。

       更具戰(zhàn)略意義的是，Rezdiffra的治療效益與體重下降之間存在明確的協(xié)同關(guān)系。在其III期Maestro-NASH試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)體重下降超過5%的患者，其纖維化逆轉(zhuǎn)與ALT、肝脂水平等關(guān)鍵指標(biāo)的改善幅度顯著優(yōu)于無體重下降的對(duì)照組。這為Rezdiffra與減肥機(jī)制類藥物之間的聯(lián)合使用提供了直接的臨床證據(jù)支撐。

       在此背景下，引入一款口服GLP-1受體激動(dòng)劑，不僅可以進(jìn)一步強(qiáng)化Rezdiffra的療效基礎(chǔ)，還為構(gòu)建每日一次、長(zhǎng)期依從性更強(qiáng)的復(fù)方治療方案提供了現(xiàn)實(shí)路徑。這種"減肥+肝病"雙靶機(jī)制的聯(lián)用模式，或?qū)⒊蔀槲磥泶x病藥物研發(fā)的新樣本。

       05

       石藥的國(guó)際化路徑與減肥機(jī)制的出海方略

       在本世紀(jì)前十年，像石藥集團(tuán)這樣的中國(guó)藥企，往往被視作原料藥或仿制藥的供應(yīng)方。但在最近的兩筆交易中，石藥不再只是全球市場(chǎng)的配角，而是成為新機(jī)制減肥藥源頭之一，并在多邊合作中承擔(dān)起更具主動(dòng)性的角色。

       與Madrigal達(dá)成的SYH2086交易，固然因GLP-1屬性而引發(fā)廣泛關(guān)注，但背后更值得留意的，是這款產(chǎn)品的"出生地"--石藥AI驅(qū)動(dòng)的新藥篩選平臺(tái)。這一平臺(tái)結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算藥理與早期體內(nèi)篩選能力，在候選分子的構(gòu)象穩(wěn)定性、腸道穿透能力與毒性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判方面，形成了體系化的積累。SYH2086的口服屬性和多物種一致的藥代特性，正是這一體系運(yùn)行效率的直接體現(xiàn)。

       這種平臺(tái)能力并非曇花一現(xiàn)。今年6月，阿斯利康也選擇再度聯(lián)袂石藥，以1.1億美元首付款啟動(dòng)新一輪合作，開發(fā)多靶點(diǎn)的新型口服慢病藥物，包括一款尚未披露機(jī)制的免疫疾病候選分子。這已是雙方一年內(nèi)的第二次合作。2024年10月，阿斯利康已支付1億美元引進(jìn)石藥一款心血管疾病候選藥物，彼時(shí)業(yè)界多將其解讀為對(duì)亞洲市場(chǎng)本地化補(bǔ)充。但到了2025年，這一合作已演變?yōu)槠脚_(tái)級(jí)、長(zhǎng)期性的機(jī)制共創(chuàng)。

       石藥與Madrigal及阿斯利康的合作更接近"結(jié)構(gòu)合作"：石藥不僅轉(zhuǎn)讓資產(chǎn)，還保留后續(xù)其他GLP-1類分子的中國(guó)權(quán)益，并繼續(xù)推進(jìn)AI平臺(tái)對(duì)全新靶點(diǎn)的候選篩選。這種模式不再是"以成藥性換現(xiàn)金"，而是借助國(guó)際合作進(jìn)一步迭代平臺(tái)自身的成藥效率。

       石藥的路徑提示我們：下一代減肥機(jī)制的競(jìng)爭(zhēng)將不僅限于臨床終點(diǎn)與劑型優(yōu)化，更將落腳于誰能持續(xù)性地產(chǎn)出"適配性強(qiáng)、遞送友好、具備組合潛力"的候選分子。這一競(jìng)爭(zhēng)，將發(fā)生在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、機(jī)制耦合、以及AI輔助成藥預(yù)測(cè)的多維交叉點(diǎn)上。Madrigal的選擇與阿斯利康的再度合作，正是對(duì)這一能力路徑的市場(chǎng)化驗(yàn)證。

       放眼全球，隨著GLP-1競(jìng)爭(zhēng)的高度同質(zhì)化，下一階段的突破窗口正在向非傳統(tǒng)大廠、尤其是機(jī)制定位清晰、遞送策略靈活的新興開發(fā)商傾斜。中國(guó)公司在小分子藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化、化學(xué)品控與成本控制上的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，加之近年來快速崛起的AI輔助設(shè)計(jì)能力，正在使其在某些減肥機(jī)制分支中的創(chuàng)新角色。

       06

       減肥藥機(jī)制的拐點(diǎn)已至

       中國(guó)能否定義下一輪節(jié)奏？

       在Wegovy和Zepbound改寫減肥藥商業(yè)格局之后，全球研發(fā)重心正在迅速轉(zhuǎn)向下一代機(jī)制。無論是為避免價(jià)格戰(zhàn)、跳出同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，還是解決依從性、長(zhǎng)期安全性與療效維持問題，產(chǎn)業(yè)都迫切需要更豐富、更有層次的機(jī)制組合。

       Madrigal選擇將GLP-1類機(jī)制納入其肝病治療體系，而非簡(jiǎn)單開發(fā)"又一個(gè)GLP-1"，是一次極具前瞻性的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。這背后，是對(duì)體重控制不再作為孤立目標(biāo)、而是服務(wù)于代謝系統(tǒng)整體干預(yù)的認(rèn)知升維。而石藥集團(tuán)，作為SYH2086的開發(fā)者，不僅借此資產(chǎn)成功打開國(guó)際商業(yè)化路徑，更通過AI輔助藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)與阿斯利康展開多輪深度合作，成為全球慢病與代謝病治療靶點(diǎn)庫的實(shí)際供給者之一。這標(biāo)志著中國(guó)藥企在新機(jī)制減肥藥領(lǐng)域的角色，正從"學(xué)習(xí)者"向"定義者"轉(zhuǎn)變。

       減肥藥下半場(chǎng)的關(guān)鍵詞，不再是"誰能更快上市"，而是"誰能定義結(jié)構(gòu)"。而結(jié)構(gòu)背后，是機(jī)制，是遞送，是平臺(tái)能力，也是可能是未來十年產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈的真正起點(diǎn)。

       Ref.

       Waldron, J. Madrigal pens $2B pact for CSPC's preclinical GLP-1 with eye on Rezdiffra MASH pairing. Fierce Biotech. 30. 07. 2025.

       Liu, A. Madrigal's Rezdiffra, the first-ever MASH drug, beats sales projections for 4 quarters in a row. Fierce Pharma. 02. 05. 2025.

       Waldron, J. AstraZeneca pens $5.3B pact to use CSPC's AI platform to develop oral drugs for chronic diseases. Fierce Biotech. 13. 06. 2025.