近日（8月12日），ORIC Pharmaceuticals在其第二季度財(cái)報(bào)中表示，公司已經(jīng)完成1.25億美元私募融資及1.19億美元ATM（At-The-Market）發(fā)行。
公司將資源集中在兩項(xiàng)核心管線ORIC-944和Enozertinib （ORIC-114）的臨床進(jìn)展，目標(biāo)是將其推動(dòng)到III期臨床。
而相應(yīng)的公司表示不打算繼續(xù)進(jìn)行其他管線的研發(fā)了，公司將裁去藥物發(fā)現(xiàn)小組，為此相應(yīng)減少20%的員工，該公司預(yù)計(jì)第三季度將產(chǎn)生約190萬(wàn)美元的一次性遣散費(fèi)用。而通過(guò)融資和裁員將使得公司的現(xiàn)金流賽道延續(xù)至2028年H2。
這一現(xiàn)金流耗盡的時(shí)間點(diǎn)將超過(guò)核心管線ORIC-944和Enozertinib 預(yù)期的第一個(gè)III期臨床的終點(diǎn)讀數(shù)讀出的時(shí)間。
這也意味著公司徹底將寶全押在兩項(xiàng)核心管線之上。
本文將淺析為何該公司打算押寶核心管線。
Best-in-class的PRC2抑制劑
ORIC-944是一款PRC2抑制劑，PRC2是調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵表觀遺傳復(fù)合物由三種核心亞基組成，分別是催化亞基EZH2（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶），結(jié)構(gòu)亞基EED（胚胎外胚層發(fā)育蛋白）和SUZ12（鋅指蛋白），H3K27me3是其基因的沉默標(biāo)志，PRC2通過(guò)沉積該標(biāo)志可以達(dá)到關(guān)閉抑癌基因的效果（如細(xì)胞周期調(diào)控基因、分化相關(guān)基因），促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
目前開(kāi)發(fā)的兩類(lèi)PRC2抑制劑圍繞催化亞基和結(jié)構(gòu)亞基兩類(lèi)進(jìn)行靶向。
以EZH2為例，2020年上市的他澤司他（Tazemetostat）能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EZH2的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）結(jié)合位點(diǎn)，阻斷甲基轉(zhuǎn)移酶活性，減少H3K27me3生成，就能促進(jìn)抑癌基因釋放。
可惜的是，他澤司他（EZH2抑制劑）的適應(yīng)癥范圍較小，僅限于EZH2突變型的上皮樣肉瘤、濾泡性淋巴瘤，對(duì)實(shí)體瘤的效果整體有限，尤其是前列腺癌，單藥ORR僅5-10%。副作用方面，他澤司他還有血小板減少風(fēng)險(xiǎn)。
而ORIC-944走的是另外一種思路，靶向的是EED的H3K27me3口袋，阻斷ED對(duì)H3K27me3的識(shí)別，理論上能更徹底地抑制PRC2功能，還能克服EZH2耐藥問(wèn)題。同時(shí)ORIC-944兼具AR（雄激素受體）通路調(diào)節(jié)功能，可以聯(lián)合AR抑制劑使用。2024年的AACR大會(huì)上，ORIC-944被列為最具潛力的新藥之一。
2025年5月報(bào)告的ORIC-944初步療效和安全性數(shù)據(jù)表明，ORIC-944與AR抑制劑聯(lián)合的1b期試驗(yàn)中，近6成患者PSA下降≥50%（確認(rèn)率47%），顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療（<30%）近1/4患者PSA下降≥90%（全部確認(rèn)），這表明存在潛在“功能性治愈”可能性。
同時(shí)還適用阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺等多種雄激素受體抑制劑（AR）方案。考慮到達(dá)洛魯胺和阿帕魯胺在患者年齡和特征上的適應(yīng)各不相同，均能聯(lián)用說(shuō)明ORIC-944可以拓寬臨床應(yīng)用場(chǎng)景。安全性方面也可圈可點(diǎn)，多數(shù)不良事件為1-2級(jí)，無(wú)4級(jí)事件，表明支持長(zhǎng)期用藥。
Best-in-class的EGFR exon20突變抑制劑
Enozertinib是一種新型高選擇性、不可逆的EGFR/HER2外顯子20插入突變抑制劑，可特異性與突變蛋白形成共價(jià)結(jié)合?？梢葬槍?duì)EGFR exon20、HER2 exon20和EGFR罕見(jiàn)突變，覆蓋了多種基因亞型，適用于更廣泛的患者群體。
對(duì)于存在腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，Enozertinib的腦滲透能力使其能夠直接作用于顱內(nèi)病灶，這是其他許多EGFR抑制劑（如mobocertinib）所不具備的優(yōu)勢(shì)。在1b期試驗(yàn)中，Enozertinib作為單藥治療包括有CNS轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，且在2L+劑量?jī)?yōu)化隊(duì)列和1L擴(kuò)展隊(duì)列中均納入此類(lèi)患者。這表明其腦滲透能力不僅在臨床前研究中得到驗(yàn)證，更在實(shí)際臨床試驗(yàn)中應(yīng)用于真實(shí)患者群體。而相對(duì)的，目前其他EGFR exon20抑制劑（如mobocertinib）尚未在臨床試驗(yàn)中明確納入大量CNS轉(zhuǎn)移患者，且未驗(yàn)證其腦滲透能力。
總結(jié)
總的來(lái)說(shuō)，該公司的兩款核心管線都找準(zhǔn)了目前市場(chǎng)存在的空缺位置，均具有一定潛力，因此公司裁員20%這一舉措也未迎來(lái)股價(jià)上的太大波動(dòng)（截止12日收盤(pán)上漲3.48%），這或許表明市場(chǎng)看好其戰(zhàn)略規(guī)劃。
參考來(lái)源：
https://investors.oricpharma.com/
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