CAR-T 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)癌癥領(lǐng)域取得了巨大成功，但在實(shí)體瘤的治療中，還需要攻破重重"銅墻鐵壁"，例如 T 細(xì)胞耗竭造成抗腫瘤活性下降，"on target off tumor"毒性誤傷正常細(xì)胞，實(shí)體瘤微環(huán)境缺氧且充滿抑制性的免疫細(xì)胞和分子，纖維結(jié)構(gòu)的物理屏障，不僅抑制 CAR-T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)，還不利于其定位和浸潤(rùn)。
近期，Immune Discovery 期刊發(fā)表了一篇題為：Advances in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors 的綜述論文，該綜述論文闡述了 CAR-T 細(xì)胞療法的基本原理，深入探討了其面臨的挑戰(zhàn)，細(xì)化分析 CAR-T 細(xì)胞療法在免疫檢查點(diǎn)抑制、靶向抗原選擇、基因編輯、雙靶點(diǎn)、聯(lián)合療法等領(lǐng)域的探索，并進(jìn)一步探討了 CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展和進(jìn)步。
CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的新突破
免疫檢查點(diǎn)"雙劍合璧"
PD-1 持續(xù)表達(dá)會(huì)抑制 CAR-T 細(xì)胞的活化和增殖，研究發(fā)現(xiàn)，阻斷 PD-1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以有效增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的持久性，并減少 T 細(xì)胞耗竭。比如使用 PD-1 抗體、shRNA 阻斷免疫檢查點(diǎn)或引入 PD-1 顯性負(fù)受體，破壞 PD-1/PD-L1 通路，成功恢復(fù) CD28 CAR-T 細(xì)胞的效應(yīng)功能。設(shè)計(jì)能夠分泌阻斷 PD-1 的 scFv 的 CAR-T，可顯著增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞自身和腫瘤特異性 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。
有研究發(fā)現(xiàn)，將 CAR-T 細(xì)胞治療與局部 CD47 阻斷相結(jié)合，可在體外和腫瘤微環(huán)境中逆轉(zhuǎn)骨髓單核細(xì)胞的免疫抑制。CD47 是一種先天免疫檢查點(diǎn)跨膜糖蛋白，廣泛表達(dá)于多種癌細(xì)胞表面，通過與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白 SIRP 結(jié)合，協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃逸，還可與血小板反應(yīng)蛋白 TSP-1 結(jié)合，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。EGFRvIII-SGRP CAR-T 細(xì)胞能夠分泌 CD47 阻斷劑 SGRP，既靶向 EGFRvIII 陽(yáng)性細(xì)胞，又解除 CD47 介導(dǎo)的免疫抑制。
靶向免疫抑制細(xì)胞
髓系來源的免疫抑制細(xì)胞 MDSC 抑制 T 細(xì)胞活性，降低細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)還分泌免疫抑制因子，進(jìn)一步削弱免疫系統(tǒng)的功能，具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸的功能。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷 CXCR2，阻止 MDSC 向腫瘤遷移能顯著提高 CAR-T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和治療效果。在一種靶向結(jié)直腸癌（CRC）相關(guān)抗原 CEA CAR-T 細(xì)胞中，含有自分泌 PD-1-TREM2 scFv，能夠阻斷 PD-1/PD-L1 通路，并調(diào)節(jié) MDSC 和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），在小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤根除能力，并超過僅分泌 PD-1 的 CAR-T 細(xì)胞療效。
"超級(jí)裝甲"靶向細(xì)胞因子
CAR-T 細(xì)胞的細(xì)胞因子工程改造是克服實(shí)體瘤局限性的有希望策略之一。將膜結(jié)合 IL-12 分子導(dǎo)入 CAR-T 細(xì)胞，在體外表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗原依賴性增殖，且在人卵巢異種移植模型中具有強(qiáng)大的體內(nèi)治療功效。同時(shí)表達(dá) IL-15 的 GPC3 CAR-T 細(xì)胞增殖顯著提升。共表達(dá)膜結(jié)合 IL-15 的 CAR-T 在有效性、浸潤(rùn)、腫瘤抑制等方面都有增強(qiáng)，還能激活 NK 細(xì)胞和減少 M2 型巨噬細(xì)胞。
IL-18 能增強(qiáng) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞活性，促進(jìn) INF-γ 的產(chǎn)生，進(jìn)而改善腫瘤的免疫微環(huán)境。"裝甲型" CAR-T 經(jīng)過經(jīng)過基因工程改造，增強(qiáng)其額外功能。比如在小鼠模型中，IL-18 裝甲型 CAR-T 細(xì)胞具有良好的抗腫瘤效果。GD2-IL-18 CAR-T 是德國(guó)科研人員開發(fā)的一種靶向 GD2 的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，通過誘導(dǎo)性分泌 IL-18 增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，能夠根除 GD2 陽(yáng)性的腫瘤異種移植物。
抑制 TGF-β 通路能夠同時(shí)緩解T細(xì)胞衰竭和抑制細(xì)胞因子的過度釋放，因此成為優(yōu)化 CAR-T 細(xì)胞治療的潛在靶點(diǎn)。共表達(dá) SMAD7 的 CAR-T 細(xì)胞能有效抑制 TGF-β 通路，提高 CAR-T 治療實(shí)體瘤的效果。靶向 IL-13Rα2 和 TGF-β 的雙特異性 CAR-T 細(xì)胞提高膠質(zhì)瘤模型小鼠的生存率。
EGFR 在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。特異性靶向 EGFRvIII 的第二代 CAR-T 細(xì)胞在膠質(zhì)瘤患者中具有較高的抗腫瘤效果。雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞（EGFR和IL-13Rα1）可使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官中的腫瘤細(xì)胞減少和溶解。EGFR-SMAD7 CAR-T 細(xì)胞在第20天導(dǎo)致腫瘤完全消除。研究人員還開發(fā)出一種在酸性環(huán)境中對(duì)實(shí)體瘤高效的 EGFRvIII CAR-T 細(xì)胞。
ECM 降解新技術(shù)
腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是阻礙 CAR-T 細(xì)胞浸潤(rùn)和移動(dòng)的主要原因之一。有科研人員利用 synNotch 技術(shù)構(gòu)建 CAR-T 細(xì)胞，能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性識(shí)別并分泌 ECM 降解酶。從而增加 CAR-T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)能力，并清除實(shí)體瘤。
基因編輯多重設(shè)計(jì)
中山大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 PTG-T16R-scFV-CAR-T 細(xì)胞，通過敲低 PD-1、Tim-3、Tigit、TGF-βR、IL-10R、IL-6R 這六種抑制因子，增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞抗膽管癌活性。在實(shí)體瘤異種移植模型中，敲低人 CAR-T 細(xì)胞中的 Nrf2 已被證明可提高瘤內(nèi) CAR-T 細(xì)胞的存活和功能，有效控制腫瘤生長(zhǎng)。
總的來說，CAR-T 作為一種創(chuàng)新性細(xì)胞療法，在實(shí)體瘤治療中受到復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境影響。通過多種策略對(duì) CAR-T 進(jìn)行工程化改造，例如免疫檢查點(diǎn)抑制、細(xì)胞因子共表達(dá)、靶向特定抗原等，有望逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞耗竭，提高抗腫瘤能力。
義翹神州提供多種類型靶點(diǎn)蛋白，具有高純度、高活性等特性，助力 CAR-T 細(xì)胞開發(fā)。通過 VLP、Nanodisc、Detergent 三大跨膜蛋白技術(shù)平臺(tái)，自主開發(fā)了 GPRC5D、Claudin 18.2、SSTR2 等多次跨膜靶點(diǎn)蛋白。還提供多種標(biāo)記類型的靶點(diǎn)蛋白，靈活滿足 CAR-T 不同研發(fā)需求。
參考文獻(xiàn)：
Yitong Li, et al. Advances in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors. Immune Discovery 2025, https://doi.org/10.70322/immune.2025.10006
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
