移植經(jīng)過基因編輯修飾的自體造血干細(xì)胞，已被證實(shí)是治療包括 β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病（SCD）在內(nèi)的造血系統(tǒng)疾病的根治性療法。這種方法雖然在眾多臨床試驗(yàn)中都取得了成功，并且無需進(jìn)行供體匹配，還有可能預(yù)防移植物抗宿主?。℅vHD），但仍受到難以獲取足夠高質(zhì)量的造血干細(xì)胞以進(jìn)行體外操作的困擾。此外，移植前還需要對(duì)患者進(jìn)行清髓預(yù)處理（通常使用化療）以清除患者自身的造血干細(xì)胞，在骨髓微環(huán)境中為經(jīng)過基因修飾的自體造血干細(xì)胞騰出空間。整個(gè)過程流程復(fù)雜、生產(chǎn)成本高昂，且毒副作用大，嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用和商業(yè)化推廣。
近幾年，有研究人員開始嘗試使用病毒載體進(jìn)行體內(nèi)基因治療，但這種方法依然面臨著免疫原性、毒副作用、生產(chǎn)成本和精準(zhǔn)靶向等難題，同樣限制了進(jìn)一步臨床應(yīng)用。
2025 年 8 月 12 日，堯唐生物吳宇軒博士、王子君博士、陸鈺明博士，與華東師范大學(xué)的研究人員合作，在 Nature Biomedical Engineering 期刊發(fā)表了題為：In vivo genome editing of human hematopoietic stem cells for treatment of blood disorders using mRNA delivery 的研究論文，
該研究成功開發(fā)出一種無需抗體修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)人類造血干細(xì)胞的體內(nèi)精準(zhǔn)基因編輯，并高效激活了胎兒血紅蛋白表達(dá)，為包括地貧和鐮貧在內(nèi)的遺傳性血液病帶來了"無需清髓即可一次治愈"的希望。
體外改造自體干細(xì)胞后再回輸?shù)襟w內(nèi)，為血液系統(tǒng)疾病提供了一種有前景的治療選擇。然而，目前的方法涉及復(fù)雜的流程和化療預(yù)處理，導(dǎo)致治療的可及性有限，并伴有嚴(yán)重的副作用。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過篩選可電離脂質(zhì)庫，成功開發(fā)出了無需結(jié)合抗體、即可實(shí)現(xiàn)高效靶向骨髓的新型脂質(zhì)納米顆粒--LNP-168，可用于在體內(nèi)將 mRNA 遞送至造血干細(xì)胞（HSC），從而高效地對(duì)人類造血干細(xì)胞中的 γ-珠蛋白基因（HBG1/2）啟動(dòng)子進(jìn)行堿基編輯，以重新激活這些造血干細(xì)胞分化而來的紅細(xì)胞中表達(dá)胎兒血紅蛋白。
使用這一優(yōu)化的 LNP-168 遞送 mRNA 形式的腺嘌呤堿基編輯器（ABE8e/sgRNA mRNA），可在輸血依賴型 β-地中海貧血（TDT）患者來源的造血干細(xì)胞（HSC）移植小鼠模型體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)對(duì)造血干細(xì)胞中 HBG1/2 的高效體內(nèi)堿基編輯，編輯后各類造血譜系比例正常，紅系細(xì)胞胎兒血紅蛋白含量顯著提高，而且病變表型顯著改善，紅細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)正常。此外，該研究還顯示，注射到體內(nèi)的 LNP 會(huì)被機(jī)體快速清除，沒有誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)或造成器官損傷，且在全基因組范圍內(nèi)未觀察到堿基編輯器的明顯脫靶。
這些研究結(jié)果表明，基于 LNP-mRNA 的體內(nèi)基因編輯，能夠高效地對(duì)人類造血干細(xì)胞（HSC）的內(nèi)源性基因進(jìn)行編輯。這種非病毒遞送系統(tǒng)消除了收集或動(dòng)員造血干細(xì)胞的需求，為鐮狀細(xì)胞病和再生障礙性貧血等血液疾病提供了一種強(qiáng)大且一次性治愈的潛力。
堯唐生物吳宇軒博士、王子君博士、陸鈺明博士為論文共同通訊作者，華東師范大學(xué)徐賽娟博士，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院梁丹教授為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01480-y
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