曹雪濤院士最新Immunity論文：阻斷癌細(xì)胞巨胞飲作用，增強(qiáng)癌癥免疫治療

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作者：王聰來源：生物世界

2025-08-15

在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的情況下，腫瘤細(xì)胞通過巨胞飲作用（Macropinocytosis）維持其生長。然而，癌癥巨胞飲作用在免疫逃逸中的代謝調(diào)節(jié)及其對免疫治療的影響仍不清楚。

在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的情況下，腫瘤細(xì)胞通過巨胞飲作用（Macropinocytosis）維持其生長。然而，癌癥巨胞飲作用在免疫逃逸中的代謝調(diào)節(jié)及其對免疫治療的影響仍不清楚。

2025 年 8 月 14 日，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)（王羽佳為第一作者）在Immunity期刊發(fā)表了題為：Inhibition of tumor cell?macropinocytosis?driver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance的研究論文。

該研究揭示了二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的巨胞飲作用（Macropinocytosis）并促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，靶向抑制?DHODH 可顯著提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性以及抗 PD-1 抗體的治療效果。

2025 年 8 月 14 日，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)（王羽佳為第一作者）在 Immunity 期刊發(fā)表了題為：Inhibition of tumor cell macropinocytosis driver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance 的研究論文。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過代謝化合物庫和全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，發(fā)現(xiàn)了二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是腫瘤細(xì)胞巨胞飲作用（Macropinocytosis）的關(guān)鍵驅(qū)動因子。

DHODH 通過維持巨胞飲作用的介質(zhì)神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的O-GlcNAc糖基化修飾，并維持其膜定位，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的巨胞飲作用。此外，由 DHODH-NRP1 信號軸驅(qū)動的巨胞飲作用增加了細(xì)胞內(nèi)賴氨酸和色氨酸的含量，這促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄因子 II 類轉(zhuǎn)錄激活因子（CIITA）的戊二?；揎棧瑥亩种屏税┘?xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體 II 類（MHC II）的表達(dá)。

通過藥理學(xué)抑制或基因敲除腫瘤細(xì)胞表達(dá)的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），可顯著促進(jìn)體內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤，并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而克服抗 PD-1 治療的耐藥性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌和肺癌組織中，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）和神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的高表達(dá)預(yù)示著患者的預(yù)后不良。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

高通量篩選發(fā)現(xiàn)，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是癌癥巨胞飲作用所必需的；

DHODH 維持 NRP1 的 O-GlcNAc 糖基化修飾和膜定位以促進(jìn)巨胞飲作用；

巨胞飲作用通過增加 CIITA 的戊二酰化修飾來抑制 MHC II 類分子的表達(dá)，從而促進(jìn)免疫逃逸；

抑制癌癥 DHODH 可激活免疫反應(yīng)并逆轉(zhuǎn)抗 PD-1 治療的耐藥性。

在人類乳腺癌和肺癌組織中，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）和神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的高表達(dá)預(yù)示著患者的預(yù)后不良。