摘要：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)藍(lán)鳥生物（bluebird bio）用于治療早期、活動(dòng)性腦型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的基因療法 Skysona（elivaldogene autotemcel）采取限制措施，因其在治療后引發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。FDA 要求對(duì)藥品說明書進(jìn)行多處更新，包括增加黑框警告等，同時(shí)將適應(yīng)癥限制為無人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配的異基因造血干細(xì)胞（allo - HSC）供體的患者。
FDA 發(fā)布限制決定，明確 Skysona 使用范圍
近日，F(xiàn)DA 針對(duì)藍(lán)鳥生物的基因療法 Skysona 發(fā)布了重要限制決定。自 2022 年 Skysona 獲批上市以來，F(xiàn)DA 陸續(xù)收到多起關(guān)于該療法治療 CALD 患者后出現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的報(bào)告，其中不乏危及生命的骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）病例。截至 2025 年 7 月，臨床試驗(yàn)參與者中被診斷出患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的比例從最初批準(zhǔn)時(shí)的 4%（67 名患者中有 3 名）激增至 15%（67 名患者中有 10 名），發(fā)病率增長超過兩倍。
基于這一情況，F(xiàn)DA 要求藍(lán)鳥生物對(duì) Skysona 的處方信息和用藥指南進(jìn)行全面更新。其中，在黑框警告、適應(yīng)癥和用法、警告和注意事項(xiàng)以及不良反應(yīng) -- 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)等部分，均納入了關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的新安全信息。特別值得注意的是，修訂后的適應(yīng)癥明確將 Skysona 的使用范圍限制為沒有可用的 HLA 匹配的異基因造血干細(xì)胞供體的患者。這意味著，鑒于血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加，Skysona 僅應(yīng)在 CALD 患者沒有其他合適替代治療方案時(shí)使用。
Skysona 療法回顧：曾為 CALD 患者帶來希望
Skysona 作為一款基于慢病毒的自體造血干細(xì)胞基因療法，于 2022 年 9 月 16 日獲得 FDA 加速批準(zhǔn)，用于治療 4 至 17 歲的早期、活動(dòng)性 CALD 男孩患者。CALD 是一種罕見的、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，主要影響年輕男孩，可導(dǎo)致不可逆的、嚴(yán)重的神經(jīng)功能衰退，若不接受治療，近一半患者在癥狀出現(xiàn)后五年內(nèi)死亡。在 Skysona 獲批之前，有效的治療選擇僅限于異基因造血干細(xì)胞移植（allo - HSCT），但對(duì)于沒有 HLA 匹配供體的患者，該方法存在嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能導(dǎo)致死亡。
Skysona 的治療原理是收集并基因修飾患者自身的細(xì)胞，利用非感染性病毒遞送系統(tǒng) Lenti - D 載體，將正常的 ABCD1 基因（CALD 患者該基因存在突變）導(dǎo)入患者的造血干細(xì)胞中，幫助身體分解在大腦中積聚并造成損害的超長鏈脂肪酸，從而減緩大腦損傷的進(jìn)展，保護(hù)神經(jīng)功能。在獲批時(shí)，其曾被視為 CALD 患者的重要希望，為那些沒有匹配供體的患者提供了新的治療可能。
風(fēng)險(xiǎn)浮出水面：多起血液癌癥病例引發(fā)關(guān)注
在 Skysona 最初獲批時(shí)，血液系統(tǒng)惡性腫瘤就被確定為一種嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。然而，自批準(zhǔn)以來，F(xiàn)DA 陸續(xù)收到了 7 起來自臨床試驗(yàn)參與者的新增病例報(bào)告。目前報(bào)告顯示，從接受 Skysona 治療到被診斷出患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的時(shí)間范圍從 14 個(gè)月到 10 年不等。10 名患者中有 9 名已接受 allo - HSCT（無論是否進(jìn)行化療）治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，這些惡性腫瘤屬于危及生命的疾病，并且已經(jīng)出現(xiàn)了 1 例與惡性腫瘤治療相關(guān)的死亡病例，還有 1 名患者在初始治療后出現(xiàn) MDS 復(fù)發(fā)，需要再次治療。尤為重要的是，部分患者在 Skysona 可能尚未有時(shí)間為其 CALD 提供治療益處之前，就已經(jīng)患上了惡性腫瘤。
為了應(yīng)對(duì)這一風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA 要求對(duì)患者進(jìn)行終身監(jiān)測以排查血液系統(tǒng)惡性腫瘤。建議患者至少每 3 個(gè)月進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測，在接受 Skysona 治療后的第一年至少進(jìn)行兩次克隆擴(kuò)增或優(yōu)勢評(píng)估，之后每年進(jìn)行一次評(píng)估，并且應(yīng)根據(jù)臨床指征考慮進(jìn)行骨髓評(píng)估。若在接受 Skysona 治療的患者中檢測到血液系統(tǒng)惡性腫瘤，需向制造商報(bào)告，同時(shí)按照指示采集樣本進(jìn)行進(jìn)一步檢測。
行業(yè)影響：基因療法安全性再受審視
FDA 對(duì) Skysona 的這一限制決定，無疑給基因療法領(lǐng)域敲響了警鐘。盡管基因療法在治療罕見病等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但 Skysona 的案例再次強(qiáng)調(diào)了安全性在藥品研發(fā)和應(yīng)用中的核心地位。對(duì)于藍(lán)鳥生物而言，這不僅可能影響 Skysona 未來的市場推廣和應(yīng)用，還可能對(duì)公司的財(cái)務(wù)狀況和研發(fā)戰(zhàn)略產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
從更廣泛的行業(yè)角度來看，此次事件將促使其他基因療法研發(fā)企業(yè)重新審視和優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與長期安全性監(jiān)測機(jī)制，以確保在追求治療效果的同時(shí)，最 大程度保障患者安全。對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，也將進(jìn)一步完善基因療法等新興療法的審批和監(jiān)管流程，在促進(jìn)創(chuàng)新的同時(shí)，嚴(yán)格把控風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于 CALD 患者及其家屬來說，在選擇治療方案時(shí)，需要更加謹(jǐn)慎地權(quán)衡 Skysona 的治療收益與新增的血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
參考來源：https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-restricts-bluebird-bio-gene-therapy-skysona-after-blood-cancer-reports
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