急性腎損傷（AKI）發(fā)生率高，由于缺乏針對性療法，仍是臨床上的一大難題。早在 1940 年就有研究報道了女性患急性腎衰竭的概率顯著低于男性，這在流行病學研究中也得到了證實，然而，時至今日，這種現(xiàn)象的根本原因仍然是個謎。
2025 年 8 月 13日，德國海德堡大學和德累斯頓工業(yè)大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury的研究論文。
該研究表明，雌激素可抵御鐵死亡及其所致的急性腎損傷，這一發(fā)現(xiàn)也解釋了急性腎損傷的性別差異（男性和絕經(jīng)后女性比絕經(jīng)前女性更易患急性腎損傷）。
許多研究顯示，與女性相比，男性急性腎損傷（AKI）的發(fā)病率更高，且 AKI 相關的死亡率也更高，尤其是與絕經(jīng)前女性相比。
研究團隊推測，這種性別差異可能與男女對于急性腎小管壞死（ATN）的敏感性有關，而 ATN 的一個顯著特征是鐵死亡介導的細胞死亡，這也是急性腎損傷（AKI）中腎小管細胞死亡的主要類型。
在這項最新研究中，研究團隊重點關注了雌激素及鐵依賴的一種受控細胞死亡形式——鐵死亡。他們發(fā)現(xiàn)，雌激素能夠阻止鐵死亡。
具體來說，研究團隊證實了雌性腎小管中鐵死亡介導的細胞死亡傳播被顯著抑制。雌激素17β-雌二醇通過非基因組和基因組機制建立了抗鐵死亡狀態(tài)。這些機制包括：
羥基雌二醇衍生物的直接抑制鐵死亡作用，此類衍生物作為自由基捕獲型抗氧化劑，在腎小管中高濃度存在；外源性給予時可保護雄性小鼠免受急性腎損傷。
FSP1 介導的氧化型羥基雌二醇循環(huán)，盡管細胞內氧化型羥基雌二醇依賴 FSP1（鐵死亡抑制蛋白-1）進行再生，但 FSP1 缺陷的雌性小鼠仍對 AKI 不敏感。
基因組層面的雌激素受體（ESR1）調控，雌性 ESR1 缺陷腎小管的抗鐵死亡能力部分喪失（類似卵巢切除小鼠）；ESR1 通過促進抗鐵死亡的硫醇過氧化物（hydropersulfide）系統(tǒng)發(fā)揮作用；雄性腎小管表達醚脂質代謝途徑的促鐵死亡蛋白，而這些蛋白在雌性組織中（直至絕經(jīng)前）被 ESR1 持續(xù)抑制。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了雌性腎小管的抵抗鐵死亡的機制，解釋了為何男性比女性更易發(fā)生急性腎損傷以及為何絕經(jīng)后女性的急性腎損傷易感性增加——雌激素不足，對腎臟的腎小管細胞的鐵死亡抵抗能力下降。這也提示了我們，這種雌激素抵抗鐵死亡的機制，可能作為男性及絕經(jīng)后女性腎臟保護的潛在方法（例如使用雌激素代謝物、鐵死亡抑制劑）。這項研究也強調了性別作為生物學變量在鐵死亡調控中的重要性。
研究團隊表示，男性與女性之間存在許多差異，除了急性腎損傷以外，女性相比于男性更不易患心臟病、中風等疾病，女性還普遍更長壽，而這項研究將鐵死亡至于性別差異的焦點，可能具有超出腎臟疾病范疇的影響。
Nature期刊同期還發(fā)表了題為：Oestrogen defends against kidney damage caused by iron-dependent cell death的“新聞與觀點”文章，文章指出，這項研究揭示了雌激素可抵御鐵依賴性細胞死亡所致腎損傷，這是我們對急性腎衰竭中性別差異理解的一個里程碑，并將鐵死亡的生理學意義拓展到了癌癥和神經(jīng)退行性疾病之外。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09389-x
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