我們身體里的各個類型的細胞就像一個個訓(xùn)練有素的工人--皮膚細胞負責(zé)屏障、肝細負責(zé)代謝和解毒、腦細胞負責(zé)思考...它們各司其職，維持者身體的健康運轉(zhuǎn)。這些細胞和組織身份的喪失，是衰老和多種疾病的標志性特征，但其潛在機制，目前尚不明確。

       2025 年 8 月 14 日，抗衰老公司 Altos Labs 的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Prevalent mesenchymal drift in aging and disease is reversed by partial reprogramming 的研究論文。

       該研究表明，隨著年齡增長或疾病侵襲，越來越多的細胞開始"迷失"自己的身份，丟掉了"專業(yè)技能"，變得"不務(wù)正業(yè)"，甚至開始搞破壞，研究團隊將這種現(xiàn)象稱為--"間充質(zhì)漂移"（Mesenchymal Drift，MD），更令人振奮的是，研究團隊找到了逆轉(zhuǎn)這一狀態(tài)的方法--部分重編程！這項研究從機制層面揭示了部分重編程的潛在有益效應(yīng)，并為開發(fā)基于部分重編程手段逆轉(zhuǎn)衰老及衰老相關(guān)疾病的干預(yù)策略提供了理論框架。

       衰老細胞的表觀遺傳圖譜顯示其維持細胞身份的能力減弱。之前的研究發(fā)現(xiàn)，處于復(fù)制性衰老的細胞表現(xiàn)出類似于成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)變（FMT）的特征。這些研究表明，在衰老過程中細胞狀態(tài)可能會發(fā)生潛在轉(zhuǎn)變，通常還伴隨著各種分子特征的變化。

       2006 年，山中伸彌教授發(fā)現(xiàn)，過表達四種轉(zhuǎn)錄因子--山中因子（OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC，簡稱為 OSKM），能夠?qū)⑼耆只捏w細胞重編程為多能狀態(tài)，即人工誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC），山中伸彌也因這一貢獻而獲得了 2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

       基于 OSKM 的細胞重編程技術(shù)已成為一種很有前景的方法，能夠恢復(fù)衰老相關(guān)表型，其在體外和體內(nèi)均顯示出有效性。然而，這種返老還童效應(yīng)的確切機制，仍不完全清楚。

       通過 OSKM 對成纖維細胞進行的完全重編程以進入多能狀態(tài)，始于一個被稱為間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的過程，在此過程中，細胞從間充質(zhì)狀態(tài)去分化為上皮狀態(tài)。這也引發(fā)了一個令人深思的問題--這種細胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變對于返老還童來說是否是必不可少的，還是說它只是是重編程過程中一種潛在的有害副產(chǎn)品，應(yīng)當加以避免？

       間充質(zhì)漂移（MD）的增強與疾病進展、患者生存率降低及死亡風(fēng)險升高相關(guān)，而抑制關(guān)鍵 MD 轉(zhuǎn)錄因子可引發(fā)表觀遺傳年輕化。值得注意的是，山中因子（OSKM）誘導(dǎo)的部分重編程能夠在細胞去分化和獲得多能性之前顯著降低間充質(zhì)漂移，并在細胞與組織層面實現(xiàn)衰老轉(zhuǎn)錄組的返老還童。

       衰老與疾病的共同暗流：無處不在的"漂移"

       研究團隊對來自 40 余種人體組織和 20 種衰老性感疾病（肺纖維化、阿爾茨海默病、慢性腎病、脂肪肝等）的基因表達數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果顯示，隨著年齡增長或疾病發(fā)生，多種類型的細胞都開始上調(diào)一組與"間充質(zhì)狀態(tài)"相關(guān)的基因，且間充質(zhì)細胞群的數(shù)量也在增加，也就是細胞變得更具活動性、能產(chǎn)生大量纖維結(jié)締組織和炎癥因子的狀態(tài)，表明在細胞和組織層面都出現(xiàn)了向間充質(zhì)身份的轉(zhuǎn)變。這就像原本負責(zé)特定工作的細胞開始"漂移"身份，變得像成纖維細胞或肌成纖維細胞。研究團隊將這種現(xiàn)象稱為--間充質(zhì)漂移（Mesenchymal drift，MD）。

       研究團隊還開發(fā)了一個衡量"間充質(zhì)漂移"程度的指標，這個指標強烈預(yù)示著疾病的嚴重程度、患者生存率的降低和死亡風(fēng)險的增加！例如，在致命性的特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中，間充質(zhì)漂移程度高的患者生存期顯著縮短。

       為什么"漂移"如此有害？

       這種細胞身份的迷失和集體轉(zhuǎn)向"纖維化"狀態(tài)，帶來了嚴重后果：

       1、器官功能喪失：肺泡細胞"漂移"了，肺就不能有效交換氣體；肝細胞"漂移"了，肝臟的解毒和代謝功能就受損；腎小管細胞"漂移"了，腎臟的過濾功能就下降。

       2、組織纖維化：大量細胞產(chǎn)生異常的細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致組織變硬、失去彈性，這正是肺纖維化、肝硬化的核心特征。

       3、慢性炎癥：處于"漂移"狀態(tài)的細胞會釋放更多促炎因子，形成一個持續(xù)的、低度的炎癥環(huán)境（炎性衰老），進一步損害組織并加速衰老。

       4、系統(tǒng)性問題：血液中一些促進這種"漂移"的信號分子（例如 TGF-β 超家族成員）在衰老過程中顯著升高，且這些分子本身也與死亡風(fēng)險高度相關(guān)。這意味著某個器官的"漂移"可能通過血液信號影響到全身。

       逆轉(zhuǎn)"漂移"：部分重編程的魔力

       既然"間充質(zhì)漂移"是衰老和多種疾病的共同核心機制，那能否逆轉(zhuǎn)這一過程呢？

       研究團隊將目光投向了曾獲諾獎的"細胞重編程"技術(shù)--使用山中因子 OCT4、SOX2、KLF4、MYC（OSKM）。但完全逆轉(zhuǎn)成干細胞可能存在導(dǎo)致腫瘤的風(fēng)險，關(guān)鍵在于"恰到好處"--部分重編程（Partial Reprogramming）。

       研究團隊使用山中因子對來自 96 歲老人的皮膚細胞進行了重編程，并利用單細胞測序技術(shù)，追蹤了重編程過程中基因表達變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在細胞真正開始向干細胞逆轉(zhuǎn)之前，有一個短暫的"部分重編程"階段。在這個階段，驅(qū)動"間充質(zhì)漂移"的關(guān)鍵基因（例如 SNAI1、TWIST1、ZEB1、ZEB2）和促纖維化的 TGF-β 信號被迅速且顯著地抑制了。同時，這些衰老細胞的整體基因表達譜也神奇地向年輕狀態(tài)逆轉(zhuǎn)！而那些沒有進入這個"部分重編程"路徑的細胞，則依然保持著衰老和"漂移"的特征。

       研究團隊進一步比較了年輕和年老細胞的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)年輕細胞更容易被山中因子完全重編程為干細胞，但山中因子對抑制年老細胞中過度的"間充質(zhì)漂移"更為有效。這提示部分重編程可能對衰老細胞有獨特的"糾偏"作用。

       更重要的是，研究團隊使用一個不能誘導(dǎo)干細胞形成、但能啟動重編程早期過程的 OCT4 突變體，也能有效地抑制"漂移"基因并讓細胞變年輕。這證明抑制"漂移"本身可能就是重編程發(fā)揮"返老還童"作用的關(guān)鍵機制之一，不一定非要完全重編程到干細胞那一步。

       在動物身上也奏效！邁向應(yīng)用的希望

       研究團隊回顧和分析了多項已發(fā)表的動物實驗數(shù)據(jù)，這些實驗采用了不同的部分重編程策略，例如周期性誘導(dǎo)山中因子或僅在特定衰老細胞中誘導(dǎo)部分山中因子，結(jié)果顯示，在自然衰老或早衰的小鼠中，進行部分重編程（幾周到數(shù)月）后，在容易出現(xiàn)纖維化的器官（例如肝臟和腎臟）中檢測到了顯著的"間充質(zhì)漂移"基因表達的降低。在脾臟、皮膚、骨髓等組織中也觀察到了下降趨勢。

       這些動物實驗同時還觀察到，部分重編程能減輕組織纖維化、改善器官功能、延長健康壽命甚至整體壽命。例如，在腸道中，部分重編程能降低多種腸上皮細胞的"間充質(zhì)漂移"水平，促進損傷后修復(fù)；在骨髓中，能夠改善造血干細胞功能和減少炎癥。

       這些結(jié)果表明，部分重編程能夠逆轉(zhuǎn)衰老器官的"間充質(zhì)漂移"，恢復(fù)組織健康，甚至延長壽命和健康壽命。

       理解衰老本質(zhì)，開辟抗衰新路

       總的來說，這項研究具有里程碑意義，它揭示了"間充質(zhì)漂移"是跨越多種組織和疾病的、普遍存在的衰老核心特征之一，為理解衰老和年齡相關(guān)疾病的共同病理基礎(chǔ)提供了統(tǒng)一機制和全新框架；提出了"間充質(zhì)漂移"是干預(yù)衰老和多種衰老相關(guān)疾病的一個極具前景的核心靶點；闡明了部分重編程為何能夠?qū)崿F(xiàn)"返老還童"的關(guān)鍵機制--觸發(fā)一個早期、短暫的重編程過程，優(yōu)先糾正細胞身份的"迷失"，抑制促纖維化、促炎狀態(tài)，讓細胞恢復(fù)更年輕、更"專業(yè)"的功能狀態(tài)，而非一定要變成干細胞。

       細胞的身份"迷失"--"間充質(zhì)漂移"，是潛伏在時光流逝和眾多疾病背后的隱秘推手。這項突破性研究不僅為我們揭開了這層面紗，更點亮了一盞逆轉(zhuǎn)的明燈--部分重編程。它就像一個精準的"時光橡皮擦"，在細胞完全"返老還童"成干細胞之前，巧妙地擦除了它們"轉(zhuǎn)行"的錯誤印記，幫助它們找回"初心"和"專業(yè)技能"。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)功能下降、治療纖維化疾病甚至神經(jīng)退行性疾病的全新策略指明了方向，未來還可能開發(fā)出模擬部分重編程效應(yīng)、更精準靶向"間充質(zhì)漂移"的藥物或療法。

       關(guān)于 Altos Labs

       2022 年 1 月，Altos Labs 攜 30 億美元巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學(xué)領(lǐng)域有史以來規(guī)模最大的一筆融資。投資人包括亞馬遜創(chuàng)始人、世界首富貝索斯，以及臉書早期投資人 Yuri Milner 等人。該公司創(chuàng)始團隊陣容強大，科學(xué)家團隊同樣耀眼，4位諾獎得主作為高級科學(xué)顧問或董事會成員加入，還有多位抗衰老領(lǐng)域頂尖學(xué)者加盟。

       Altos Labs 的長期計劃是通過生物重編程技術(shù)使細胞重新恢復(fù)活力，進而擴展到動物乃至人類，最終實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老、延長人類壽命的理想。

       該公司也表示，其短期目標并不包括盈利，目前將致力于在科學(xué)上取得突破，通過破解細胞再生的奧秘，來逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致傷害和殘疾的疾病和衰老過程，以創(chuàng)造一種全新的醫(yī)學(xué)方法，安全有效地重編程細胞，為未來醫(yī)學(xué)開辟新的前景。成立以來，Altos Labs 的研究人員已發(fā)表多篇重磅研究論文。

       論文鏈接：

       https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00853-0